背景技術：

1、常染色體顯性多囊腎病(adpkd)是醫(yī)療需求未得到滿足的罕見疾病。僅在美國就有大約166,000名患有adpkd的患者。adpkd是發(fā)病的主要原因，并且約占終末期腎病(esrd)相關死亡的5％-10％。目前，只有一種批準的治療藥物托伐普坦(tolvaptan)可用。然而，托伐普坦具有顯著的副作用，并且根據(jù)fda授權的風險評估和緩解策略(rems)開處方，以減輕由于施用所致的嚴重和潛在致命性肝損傷的風險。因此，需要額外的治療劑來治療包括adpkd在內(nèi)的腎病。

技術實現(xiàn)思路

1、在一些方面中，本文提供了與人妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的人抗體，其中所述抗體包含可變重鏈(vh)序列，所述可變重鏈序列包含三個重鏈cdr序列cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；和可變輕鏈(vl)序列，所述可變輕鏈序列包含三個輕鏈cdr序列cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3，其中：

2、cdr-h1包含序列syamh(seq?id?no:3)；

3、cdr-h2包含序列visydgsikyyadavkg(seq?id?no:4)；

4、cdr-h3包含序列hnriyswgwhtfdi(seq?id?no:5)；

5、cdr-l1包含序列rasqdisiyln(seq?id?no:8)；

6、cdr-l2包含序列gasslqs(seq?id?no:9)；并且

7、cdr-l3包含序列qqadagpwk(seq?id?no:10)。

8、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:2中所示的vh序列。

9、在一些實施方案中，vl序列包含seq?id?no:7中所示的vl序列。

10、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:2中所示的vh序列，并且vl序列包含seq?id?no:7中所示的vl序列。

11、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:1中所示的序列。

12、在一些實施方案中，抗體包含輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:6中所示的序列。

13、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:1中所示的序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:6中所示的序列。

14、在另一個方面，本文提供了與人妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的人抗體，其中所述抗體包含兩個可變重鏈(vh)序列和兩個可變輕鏈(vl)序列，其中所述vh序列包含seq?id?no:2中所示的vh序列，并且所述vl序列包含seq?id?no:7中所示的vl序列。

15、在另一個方面，本文提供了與人妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的人抗體，其中所述抗體包含人igg1?fc區(qū)、包含seq?id?no:1中所示的序列的兩個重鏈和包含seq?id?no:6中所示的序列的兩個輕鏈。

16、在一些方面中，本文提供了與妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的抗體。

17、在一些實施方案中，抗體包含可變重鏈(vh)序列，所述可變重鏈序列包含三個重鏈cdr序列cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；和可變輕鏈(vl)序列，所述可變輕鏈序列包含三個輕鏈cdr序列cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3，其中：

18、cdr-h1包含序列x1yx2mx3(seq?id?no:73)，其中x1是s或t；x2是a或g；并且x3是h或s；

19、cdr-h2包含序列x1ix2x3x4x5x6x7x8yyadx9vkg(seq?id?no:74)，其中x1是v或a；x2是s、y或r；x3是y或m；x4是d或t；x5是g或v；x6是s、r、g或q；x7是i、r、n或e；x8是k或t；并且x9是a或s；

20、cdr-h3包含序列hx1rix2x3wgx4htfdi(seq?id?no:75)，其中x1是n或e；x2是y或p；x3是s或p；并且x4是w或f；序列admhrfdv(seq?id?no:45)、序列vwggvrfdv(seq?id?no:55)或序列ykpmpfdv(seq?id?no:25或35)；

21、cdr-l1包含序列rasqx1ix2x3yln(seq?id?no:76)，其中x1是d或s；x2是s或i；并且x3是i、s、t或r；

22、cdr-l2包含序列x1asx2lqs(seq?id?no:77)，其中x1是g、v、e或a；并且x2是s或i；并且

23、cdr-l3包含序列x1qx2x3x4x5px6x7(seq?id?no:78)，其中x1是q或g；x2是a或s；x3是d、y、s或h；x4是a、s、g、y或p；x5是g、p或t；x6是w、y或f；并且x7是k、t或p。

24、在一些實施方案中，vh序列包含選自seq?id?no:2、12、22、32、42或52中所示的序列的序列。

25、在一些實施方案中，vl序列包含選自seq?id?no:7、17、27、37、47或57中所示的序列的序列。

26、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:2、12、22、32、42或52中所示的vh序列，并且vl序列包含seq?id?no:7、17、27、37、47或57中所示的vl序列。

27、在一些實施方案中，抗體包含選自seq?id?no:1、11、21、31、41或51中所示的序列的重鏈序列。

28、在一些實施方案中，抗體包含選自seq?id?no:6、16、26、36、46或56中所示的序列的輕鏈序列。

29、在一些實施方案中，抗體包含重鏈序列，所述重鏈序列選自seq?id?no:1、11、21、31、41或51中所示的序列；和輕鏈序列，所述輕鏈序列選自seq?id?no:6、16、26、36、46或56中所示的序列。

30、在一些實施方案中，抗體包含兩個重鏈序列，所述兩個重鏈序列包含選自seq?idno:1、11、21、31、41或51中所示的序列的序列；和兩個輕鏈序列，所述兩個輕鏈序列包含選自seq?id?no:6、16、26、36、46或56中所示的序列的序列。

31、在一些實施方案中，cdr-h3包含hnriyswgwhtfdi(seq?id?no:5)或herippwgfhtfdi(seq?id?no:15)。

32、在一些實施方案中，

33、cdr-h1包含如seq?id?no:3中所示的序列；

34、cdr-h2包含如seq?id?no:4中所示的序列；

35、cdr-h3包含如seq?id?no:5中所示的序列；

36、cdr-l1包含如seq?id?no:8中所示的序列；

37、cdr-l2包含如seq?id?no:9中所示的序列；并且

38、cdr-l3包含如seq?id?no:10中所示的序列。

39、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:2中所示的vh序列。

40、在一些實施方案中，vl序列包含seq?id?no:7中所示的vl序列。

41、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:2中所示的vh序列，并且vl序列包含seq?id?no:7中所示的vl序列。

42、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:1中所示的序列。

43、在一些實施方案中，抗體包含輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:6中所示的序列。

44、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:1中所示的序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:6中所示的序列。

45、在一些實施方案中，

46、cdr-h1包含如seq?id?no:13中所示的序列；

47、cdr-h2包含如seq?id?no:14中所示的序列；

48、cdr-h3包含如seq?id?no:15中所示的序列；

49、cdr-l1包含如seq?id?no:18中所示的序列；

50、cdr-l2包含如seq?id?no:19中所示的序列；并且

51、cdr-l3包含如seq?id?no:20中所示的序列。

52、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:12中所示的vh序列。

53、在一些實施方案中，vl序列包含seq?id?no:17中所示的vl序列。

54、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:12中所示的vh序列，并且vl序列包含seq?id?no:17中所示的vl序列。

55、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:11中所示的序列。

56、在一些實施方案中，抗體包含輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:16中所示的序列。

57、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:11中所示的序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:16中所示的序列。

58、在一些實施方案中，

59、cdr-h1包含如seq?id?no:23中所示的序列；

60、cdr-h2包含如seq?id?no:24中所示的序列；

61、cdr-h3包含如seq?id?no:25中所示的序列；

62、cdr-l1包含如seq?id?no:28中所示的序列；

63、cdr-l2包含如seq?id?no:29中所示的序列；并且

64、cdr-l3包含如seq?id?no:30中所示的序列。

65、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:22中所示的vh序列。

66、在一些實施方案中，vl序列包含seq?id?no:27中所示的vl序列。

67、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:22中所示的vh序列，并且vl序列包含seq?id?no:27中所示的vl序列。

68、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:21中所示的序列。

69、在一些實施方案中，抗體包含輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:26中所示的序列。

70、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:21中所示的序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:26中所示的序列。

71、在一些實施方案中，

72、cdr-h1包含如seq?id?no:33中所示的序列；

73、cdr-h2包含如seq?id?no:34中所示的序列；

74、cdr-h3包含如seq?id?no:35中所示的序列；

75、cdr-l1包含如seq?id?no:38中所示的序列；

76、cdr-l2包含如seq?id?no:39中所示的序列；并且

77、cdr-l3包含如seq?id?no:40中所示的序列。

78、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:32中所示的vh序列。

79、在一些實施方案中，vl序列包含seq?id?no:37中所示的vl序列。

80、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:32中所示的vh序列，并且vl序列包含seq?id?no:37中所示的vl序列。

81、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:31中所示的序列。

82、在一些實施方案中，抗體包含輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:36中所示的序列。

83、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:31中所示的序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:36中所示的序列。

84、在一些實施方案中，

85、cdr-h1包含如seq?id?no:43中所示的序列；

86、cdr-h2包含如seq?id?no:44中所示的序列；

87、cdr-h3包含如seq?id?no:45中所示的序列；

88、cdr-l1包含如seq?id?no:48中所示的序列；

89、cdr-l2包含如seq?id?no:49中所示的序列；并且

90、cdr-l3包含如seq?id?no:50中所示的序列。

91、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:42中所示的vh序列。

92、在一些實施方案中，vl序列包含seq?id?no:47中所示的vl序列。

93、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:42中所示的vh序列，并且vl序列包含seq?id?no:47中所示的vl序列。

94、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:41中所示的序列。

95、在一些實施方案中，抗體包含輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:46中所示的序列。

96、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:41中所示的序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:46中所示的序列。

97、在一些實施方案中，

98、cdr-h1包含如seq?id?no:53中所示的序列；

99、cdr-h2包含如seq?id?no:54中所示的序列；

100、cdr-h3包含如seq?id?no:55中所示的序列；

101、cdr-l1包含如seq?id?no:58中所示的序列；

102、cdr-l2包含如seq?id?no:59中所示的序列；并且

103、cdr-l3包含如seq?id?no:60中所示的序列。

104、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:52中所示的vh序列。

105、在一些實施方案中，vl序列包含seq?id?no:57中所示的vl序列。

106、在一些實施方案中，vh序列包含seq?id?no:52中所示的vh序列，并且vl序列包含seq?id?no:57中所示的vl序列。

107、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:51中所示的序列。

108、在一些實施方案中，抗體包含輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:56中所示的序列。

109、在一些實施方案中，抗體包含重鏈，所述重鏈包含seq?id?no:51中所示的序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no:56中所示的序列。

110、在一些實施方案中，抗體包含可變重鏈(vh)序列，所述可變重鏈序列包含三個重鏈cdr序列cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，其中所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3包含seq?id?no:2、12、22、32、42或52中所示的可變重(vh)鏈序列之一的cdr，如由kabat、abm、imgt或chothia編號方案所定義。

111、在一些實施方案中，抗體包含可變輕鏈(vl)序列，所述可變輕鏈序列包含三個輕鏈cdr序列cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3，其中所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3包含seq?id?no:7、17、27、37、47或57中所示的可變輕(vl)鏈序列之一的cdr，如由kabat、abm、imgt或chothia編號方案所定義。

112、在一些實施方案中，抗體包含嵌合抗體、人抗體或人源化抗體。

113、在一些實施方案中，抗體是單克隆抗體。

114、在一些實施方案中，抗體是人源化抗體。

115、在一些實施方案中，抗體是人抗體。

116、在一些實施方案中，抗體包含fc區(qū)。

117、在一些實施方案中，fc區(qū)包含人fc區(qū)。

118、在一些實施方案中，人fc區(qū)包含人igg1?fc區(qū)。

119、在一些實施方案中，fc區(qū)包含根據(jù)eu編號系統(tǒng)的l234a/l235a突變。

120、在另一個方面，本文提供了與妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的人抗體，其中所述抗體包含人igg1?fc區(qū)、包含seq?id?no:1中所示的序列的兩個重鏈和包含seq?id?no:6中所示的序列的兩個輕鏈。

121、在另一個方面，本文提供了與妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的人抗體，其中所述抗體包含人igg1?fc區(qū)、包含seq?id?no:11中所示的序列的兩個重鏈和包含seq?id?no:16中所示的序列的兩個輕鏈。

122、在另一個方面，本文提供了與妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的人抗體，其中所述抗體包含人igg1?fc區(qū)、包含seq?id?no:21中所示的序列的兩個重鏈和包含seq?id?no:26中所示的序列的兩個輕鏈。

123、在另一個方面，本文提供了與妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的人抗體，其中所述抗體包含人igg1?fc區(qū)、包含seq?id?no:31中所示的序列的兩個重鏈和包含seq?id?no:36中所示的序列的兩個輕鏈。

124、在另一個方面，本文提供了與妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的人抗體，其中所述抗體包含人igg1?fc區(qū)、包含seq?id?no:41中所示的序列的兩個重鏈和包含seq?id?no:46中所示的序列的兩個輕鏈。

125、在另一個方面，本文提供了與妊娠相關血漿蛋白a(papp-a)(seq?id?no:79)結合的分離的人抗體，其中所述抗體包含人igg1?fc區(qū)、包含seq?id?no:51中所示的序列的兩個重鏈和包含seq?id?no:56中所示的序列的兩個輕鏈。

126、在一些實施方案中，如通過表面等離子體共振(spr)測定所測量，抗體以小于或等于約1、1.5、2、2.5、10、25、50、75或100x10-12m的kd結合至人papp-a。

127、在一些實施方案中，抗體具有酶阻斷或中和活性，任選地其中所述抗體具有金屬蛋白酶阻斷活性。

128、在一些實施方案中，抗體阻斷igf結合蛋白的papp-a裂解。

129、如本文公開的分離的抗體用作藥物。

130、如本文公開的分離的抗體用于治療papp-a相關病癥。

131、在另一個方面，本文提供了編碼如上述權利要求中任一項所述的抗體、其vh、其vl、其輕鏈、其重鏈或其抗原結合部分的分離的多核苷酸或多核苷酸組；任選地所述分離的多核苷酸或多核苷酸組是cdna。

132、在另一個方面，本文提供了包含如本文公開的多核苷酸或多核苷酸組的載體或載體組。

133、在另一個方面，本文提供了包含如本文公開的多核苷酸或多核苷酸組或如本文公開的載體或載體組的宿主細胞。

134、在另一個方面，本文提供了產(chǎn)生抗體的方法，所述方法包括用如本文公開的宿主細胞表達所述抗體并分離所表達的抗體。

135、在另一個方面，本文提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文公開的分離的抗體和藥學上可接受的賦形劑。

136、在另一個方面，本文提供了藥盒，所述藥盒包括如本文公開的分離的抗體或如本文公開的藥物組合物和使用說明書。

137、在另一個方面，本文提供了治療受試者的papp-a相關病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用包含抗papp-a抗體的組合物。

138、在一些實施方案中，papp-a相關病癥是腎病、多囊腎病或常染色體顯性多囊腎病(adpkd)。