背景技術(shù)：

1、適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的抗原特異性免疫反應(yīng)是一個復(fù)雜的生物過程，其由多層正負(fù)調(diào)節(jié)因子控制。幼稚t細(xì)胞最初通過t細(xì)胞受體(tcr)復(fù)合物(其包含tcrα和β(或γ和δ)鏈以及cd3分子)被抗原呈遞細(xì)胞(apc)上主要組織相容性復(fù)合物(mhc；人類蛋白質(zhì)也稱為hla)分子呈遞的其同源肽抗原識別而被刺激。用于t細(xì)胞活化的tcr和mhc(或hla)之間的初始相互作用被稱為信號1。最佳的t細(xì)胞活化和增殖需要第二個信號，其由t細(xì)胞上表達(dá)的cd28超家族的共刺激分子如cd28和icos與在apc上表達(dá)的其相應(yīng)反受體的相互作用提供(信號2)。免疫系統(tǒng)進(jìn)一步受到屬于tnf受體超家族的其他共刺激分子如cd40、ox40、gitr、cd27、hvem和4-1bb正向調(diào)節(jié)，并受到檢查點分子如pd-1、tigit、tim-3、lag-3、btla、vista、cd96和cd112r負(fù)向調(diào)節(jié)。這些共刺激分子和檢查點分子以細(xì)胞類型和發(fā)育階段依賴的方式表達(dá)，以精細(xì)地控制體內(nèi)的免疫反應(yīng)。此外，多種分泌蛋白(如細(xì)胞因子和趨化因子)通過促進(jìn)免疫細(xì)胞的某些亞群的活化、分化、增殖、維持和抑制來參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子對t細(xì)胞的作用通常被稱為信號3，這是t細(xì)胞活化、分化和增殖所需的第三種機(jī)制。有關(guān)綜述，參見curtsinger等人,curr.opin.immunol.22:333-340,2010；mahoney等人,nat.rev.drugdiscov.14:561-584,2015；mercier等人,front.immunol.6:418,2015；baumeister等人,annu.rev.immunol.34:539-573,2016；hurton等人,proc.natl.acad.sci.113:e7788-e7797,2016；torphy等人,int.j.mol.sci.18:2642,2017；punt等人,kuby?immunology,第八版w.h.freeman?and?co.,newyork,2018。

2、成熟t細(xì)胞主要有兩大類：cd4+輔助t細(xì)胞和cd8+細(xì)胞毒性t細(xì)胞。cd4+輔助t細(xì)胞進(jìn)一步分為th1、th2、th9、th17、th22、tfh和treg細(xì)胞，每種細(xì)胞具有特定的功能和獨特的細(xì)胞因子表達(dá)模式。cd4+輔助t細(xì)胞的主要功能是調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞，例如b細(xì)胞和cd8+細(xì)胞毒性t細(xì)胞，以在免疫防御系統(tǒng)中做出適當(dāng)和及時的反應(yīng)。相比之下，cd8+細(xì)胞毒性t細(xì)胞的主要功能是以抗原特異性的方式破壞被病原體感染或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。在信號1和2活化下，cd8+細(xì)胞毒性t細(xì)胞分泌穿孔素和顆粒酶，它們協(xié)同誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡。cd8+細(xì)胞毒性t細(xì)胞在清除腫瘤細(xì)胞中也起著重要作用。有關(guān)綜述，參見taniuchi,annu.rev.immunol.36:579-601,2018；punt等人,同上；saravia等人,cell.mol.immunol.16:634–643,2019；raskov等人,br.j.cancer?124:359–367,2021。

3、雙特異性抗體是能夠結(jié)合兩種不同抗原的工程化單克隆抗體。最近的研究報道，結(jié)合t細(xì)胞上表達(dá)的cd3和癌癥相關(guān)表面分子的雙特異性抗體可以將t細(xì)胞橋接到癌細(xì)胞，并觸發(fā)t細(xì)胞介導(dǎo)的對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。這種類型的雙特異性抗體被稱為t細(xì)胞接合物。一些t細(xì)胞接合物已被批準(zhǔn)上市作為治療癌癥的人類治療劑，包括用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病的(貝林妥歐單抗；抗cd19/cd3)、用于多發(fā)性骨髓瘤的(特立妥單抗；抗bcma/cd3)和用于濾泡性淋巴瘤的(莫妥珠單抗；抗cd20/cd3)。許多其他t細(xì)胞接合物在用于癌癥治療的臨床研究中被評估。有關(guān)綜述，參見middelburg等人,cancers,13:287,2021；ma等人,front.immunol.12:article?6266116,2021；wang等人,embo?mol.med.13:e14291,2021；arvedson等人,annu.rev.cancer?biol.6:17–34,2022。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種特異性結(jié)合人cd3的抗體，其包含成熟重鏈可變區(qū)和成熟輕鏈可變區(qū)，所述成熟重鏈可變區(qū)包含來自seq?id?no:1的cdrh1、cdrh2和cdrh3，所述成熟輕鏈可變區(qū)包含來自seq?id?no:2的包含cdrl1、cdrl2和cdrl3。任選地，cdrh1、cdrh2和cdrh3分別包含seq?id?no:43-45，以及cdrl1、cdrl2和cdrl3分別包含seq?id?no:46-48。任選地，抗體是小鼠抗體。任選地，抗體是嵌合的或鑲飾的(veneered)。任選地，抗體是人源化抗體，其包含人源化成熟重鏈可變區(qū)和人源化成熟輕鏈可變區(qū)。任選地，人源化成熟重鏈可變區(qū)的通過kabat編號的位置30、49、93和94分別被n、a、v和r占據(jù)。任選地，人源化成熟輕鏈可變區(qū)的位置36、46、49、66和71分別被v、g、g、l和a占據(jù)。任選地，成熟重鏈可變區(qū)具有包含seq?idno:1的氨基酸序列，以及成熟輕鏈可變區(qū)具有包含seq?id?no:2的氨基酸序列。任選地，成熟重鏈可變區(qū)具有包含seq?id?no:4的氨基酸序列，以及成熟輕鏈可變區(qū)具有包含seq?idno:6、17或27中的任一個的氨基酸序列。任選地，成熟重鏈可變區(qū)具有由或基本上由seq?idno:4組成的氨基酸序列，以及成熟輕鏈可變區(qū)具有由或基本上由seq?id?no:6、17或27組成的氨基酸序列。任選地，抗體進(jìn)一步包含融合到成熟重鏈可變區(qū)的重鏈恒定區(qū)和融合到成熟輕鏈可變區(qū)的輕鏈恒定區(qū)。

2、任選地，所述抗體是多特異性抗體，其包含多對成熟重鏈和輕鏈可變區(qū)，其中一對包含：包含來自seq?id?no:1的cdrh1、cdrh2和cdrh3的成熟重鏈可變區(qū)，和包含來自seq?idno:2的cdrl1、cdrl2和cdrl3的成熟輕鏈可變區(qū)，多對中的另一對結(jié)合靶抗原。

3、任選地，所述抗體是雙特異性抗體，其包含兩對成熟重鏈和輕鏈可變區(qū)，其中一對包含：包含來自seq?id?no:1的cdrh1、cdrh2和cdrh3的成熟重鏈可變區(qū)，和包含來自seq?idno:2的cdrl1、cdrl2和cdrl3的成熟輕鏈可變區(qū)，另一對結(jié)合靶抗原。

4、任選地，靶抗原是癌癥相關(guān)抗原、免疫細(xì)胞抗原、或病原體或病原體感染細(xì)胞上的抗原。

5、任選地，多對成熟重鏈和輕鏈可變區(qū)中的一對是scfv，另一對成熟重鏈和輕鏈可變區(qū)還包含連接到成熟重鏈可變區(qū)的重鏈恒定區(qū)和連接到成熟輕鏈可變區(qū)的輕鏈恒定區(qū)。任選地，將包含來自seq?id?no:1的cdrh1、cdrh2和cdrh3的成熟重鏈可變區(qū)和包含來自seqid?no:2的cdrl1、cdrl2和cdrl3的成熟輕鏈可變區(qū)連接為scfv，另一對的成熟重鏈和輕鏈可變區(qū)分別連接到重鏈恒定區(qū)和輕鏈恒定區(qū)。

6、任選地，scfv連接到重鏈恒定區(qū)。任選地，scfv經(jīng)由scfv的成熟輕鏈可變區(qū)連接到重鏈恒定區(qū)。任選地，scfv具有包含seq?id?no:31或33的序列。任選地，scfv具有由seq?idno:31或33組成或基本上由其組成的序列。任選地，scfv經(jīng)由scfv的成熟重鏈可變區(qū)連接到重鏈恒定區(qū)。任選地，scfv具有包含seq?id?no:29的序列。任選地，scfv具有由seq?id?no:29組成或基本上由其組成的序列。任選地，scfv連接到另一對的成熟重鏈或輕鏈可變區(qū)的n端。

7、本發(fā)明還提供scfv形式或包含scfv的抗體。scfv包含經(jīng)由接頭融合到輕鏈可變區(qū)的重鏈可變區(qū)，從而形成單鏈。任選地，抗體具有包含seq?id?no:29、31或33中任一個的序列。任選地，抗體具有由seq?id?no:29、31或33中任一個組成或基本上由其組成的序列。

8、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含如上所述或本文以其他方式公開的任何抗體。

9、本發(fā)明還提供了一種治療癌癥的方法，其包括向患有癌癥的患者施用如上所述或本文以其他方式公開的抗體，其中靶抗原是癌癥相關(guān)抗原。

10、本發(fā)明還提供了一種治療免疫病癥的方法，其包括向患有免疫病癥的患者施用如上所述或本文以其他方式公開的抗體。

11、本發(fā)明還提供了一種治療病原體感染的方法，其包括向感染病原體的患者施用如上所述或本文以其他方式公開的抗體，無論靶抗原是病原體的抗原還是病原體感染的細(xì)胞的抗原。