本發(fā)明涉及某些蛋白酶抑制劑、包含此類抑制劑的藥物組合物以及使用所述化合物治療、抑制或改善因抑制冠狀病毒(包括sars-cov、mers-cov和sars-cov-2)而受益的一種或多種疾病病況的方法。冠狀病毒(cov)是大型、包膜、正鏈rna病毒，其包含網(wǎng)巢病毒目(niroviralesorder)的冠狀病毒亞科(coronavirinae?subfamily)。cov進一步分為四種屬：α冠狀病毒、β冠狀病毒、γ冠狀病毒和δ冠狀病毒。α和βcov感染人類和其它哺乳動物，而γ和δcov僅感染動物(例如鳥類、海洋哺乳動物、豬)。cov感染可引起廣泛范圍的急性至慢性呼吸道、腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(fields?virology?emerging?viruses?vol.1.2021.pp.410-412)。迄今為止，已鑒別出七種不同的引起人類疾病的冠狀病毒：hcov-229e、hcov-nl63、hcov-oc43、hcov-hku1、嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(sars-cov)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(mers-cov)和最近的sars-cov-2。hcov-229e、hcov-nl63、hcov-oc43和hcov-hku1每年傳播一次并且引起類似于感冒的輕度癥狀(forni?d,cagliani?r,clericim和sironim.2017.trendsin?microbiology,january?2017,vol.25,no.1.35-48)。然而，在過去21年內(nèi)的三次人畜共患cov傳播事件中出現(xiàn)的sars-cov、mers-cov和sars-cov-2與輕度至重度呼吸道感染癥狀相關，如發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、肺炎和可最終導致死亡的急性呼吸窘迫綜合征。2002年至2003年的sars-cov疫情得到了控制，但其導致8,000例sars-cov感染和超過800例死亡(fields?virology?emerging?viruses?vol.1.2021.pp.438)。2012年在沙特阿拉伯發(fā)生了mers-cov的駱駝-人類人畜共患傳播。盡管人際傳播已有記載，但大多數(shù)新發(fā)感染是由于駱駝-人類互動而發(fā)生，并且疫情一般局限于阿拉伯半島(zakiam,van?zakiam,van?boheemen?s,bestebroer?tm,osterhaus?a,fouchier?ram.2012n?engl?j?med367:1814–1820)。mers感染的死亡率為約36％(http://www.who.int/csr/don/16-october-2014-mers/en/)。引起covid-19的大流行病毒株sars-cov-2起源于蝙蝠，并且自蝙蝠至人類的傳播可直接或經(jīng)由未知中間宿主動物發(fā)生(lu?r,zhao?x,lij,etal.2020.lancet；395(10224):565-574)。sars-cov-2現(xiàn)為大流行cov，并且截至2021年12月，已導致全球健康和經(jīng)濟危機，其中全球死亡數(shù)超過5百萬(jhu?csse?covid-19datahttps://github.com/cssegisanddata/covid-19)。這三種具有明確特征的人畜共患事件和未來新型cov傳播事件的可能性，突顯了對廣譜cov抗病毒療法的需求，這些療法針對現(xiàn)有cov(如mers-cov和sars-cov-2)以及未來可能出現(xiàn)的cov將具有活性。cov粒子由含有結(jié)構(gòu)蛋白棘突(s)、膜(m)、包膜(e)和核衣殼(n)的細胞衍生的脂膜組成(fields?virology?emerging?viruses?vol.1?2021pp.416-417)。病毒粒子還含有大型(25-32kb)非分段正義單股病毒rna基因組，其與細胞mrna類似，為5'-封端，含有5'和3'非翻譯區(qū)(utr)和3'聚腺苷酸化尾。所有cov病毒基因組含有六個基本共同基因：編碼兩個構(gòu)成非結(jié)構(gòu)蛋白(nsp)的多肽的兩個長開讀框(1a和1b)，所述非結(jié)構(gòu)蛋白形成多蛋白復制酶轉(zhuǎn)錄復合物(rtc)，以和構(gòu)成病毒粒子的結(jié)構(gòu)蛋白s、m、e和n的四個開讀框。取決于cov，基因組中可編碼一至八個額外基因，稱為輔助基因。所有cov當中的基因組構(gòu)架在不同屬之間是保守且恒定的，因此基因序列始終為1a、1b、s、m、e和n。cov復制是通過s蛋白與特異性細胞表面受體的結(jié)合啟動的。sars-cov和sars-cov-2例如與上呼吸道細胞上的血管收縮素轉(zhuǎn)化酶2(ace-2)接合(lu?r,zhao?x,lij等人.2020.lancet；395(10224):565-574)。病毒附接引起病毒內(nèi)吞，隨后病毒與核內(nèi)體膜融合，或在細胞表面處病毒與細胞血漿成員直接融合，以將病毒粒子釋放至細胞質(zhì)中。在進入之后，病毒基因組rna被脫去包被，并充當orf?1a和orf?1b的端帽依賴性翻譯的模板以產(chǎn)生病毒多肽pp1a和pp1ab(fung?s,liu?d,2019.annu.rev.microbiol.73:529-57)。通過病毒木瓜蛋白酶樣蛋白酶(plpro或nsp3)和3cl主要蛋白酶(mpro或nsp5)對病毒多肽進行裂解以產(chǎn)生個別復制體蛋白質(zhì)。nsp形成雙膜囊泡且組裝形成負責基因組復制、次基因組rna(sgrna)合成和sgrna轉(zhuǎn)錄的rtc。sgrna充當模板，從其翻譯編碼結(jié)構(gòu)和輔助蛋白的mrna。新的病毒粒子的組裝發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高基氏體中間復合物中，并且成熟粒子通過分泌囊泡釋放。已研發(fā)出使用sars-cov-2的s蛋白作為抗原以引發(fā)保護性免疫反應的預防covid-19的疫苗(kryikidis等人.npj?vaccines?28(2021)6:28)。基于mrna/脂質(zhì)納米粒子的疫苗和復制缺乏型腺病毒載體平臺均已被證明對于預防嚴重疾病是高度有效的。然而，關于這些疫苗針對sars-cov-2傳播的有效性的數(shù)據(jù)有限。使用s蛋白進行疫苗開發(fā)的不利條件為氨基酸序列高度可變，使得sars-cov-2能夠調(diào)節(jié)免疫壓力(chen?re等人.naturemedicine.march?4,2021)。即使在不存在疫苗選擇壓力的情況下，已檢測到多個獨立的棘突突變，并且一些變異體將可能在進行那些變異體傳播的疫苗臨床試驗中導致功效降低。鑒于當前疫苗的局限性和人畜共患的新大流行病毒株出現(xiàn)的可能性，迫切需要廣譜抗冠狀病毒治療和預防方案。對sars-cov、sars-cov-2和相關性較弱的mers-cov有效的抗冠狀病毒介入治療預期將具有針對sars-cov-2和未來可通過人畜共患事件出現(xiàn)的cov的廣譜活性。
背景技術(shù)：
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明提供式i化合物：
2、
3、及其藥學上可接受的鹽。式i化合物是蛋白酶抑制劑，并且因此可適用于治療、抑制或改善因抑制冠狀病毒(包括sars-cov、mers-cov和sars-cov-2)而受益的一種或多種疾病病況。因此，本發(fā)明還提供一種用于預防或治療冠狀病毒感染(例如sars-cov、sars-cov-2或mers-cov感染)的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本文所公開的式i化合物中的任一化合物或其藥學上可接受的鹽。
4、本發(fā)明化合物可進一步與其它治療有效藥物(一種或多種額外治療劑)，包括但不限于適用于治療冠狀病毒感染的其它藥物組合使用。此類額外治療劑可包括莫諾拉韋(molnupiravir)、泊莫特韋(pomotrelvir)、恩賽特韋(ensitrelvir)、奈瑪特韋(nirmatrelvir)和利托那韋(ritonavir)。此外，本發(fā)明涉及用于制備式i化合物以及包含式i化合物及其藥學上可接受的鹽的藥物組合物的方法。