本發(fā)明涉及化合物及其使用方法。特別地，本發(fā)明的化合物可用于抑制ras蛋白。更具體地，本發(fā)明涉及抑制廣譜kras蛋白的化合物，包括突變株和野生型kras。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療由kras蛋白介導(dǎo)的病況。例如，這些化合物可用于治療癌癥。

背景技術(shù)：

1、ras(hras、kras4a和kras4b以及nras)蛋白是一組充當(dāng)分子開關(guān)的密切相關(guān)的單體球狀蛋白，在非活性(gdp結(jié)合)和活性(gtp結(jié)合)狀態(tài)之間循環(huán)，將上游細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至下游效應(yīng)器，以調(diào)節(jié)多種過程，包括細(xì)胞增殖。ras是癌癥中最常突變的致癌基因(約30％)，kras是最常突變的同種型，占ras突變的約85％(hobbs等人,journal?of?cell?science(2016)129,1287-1292?doi:10.1242/jcs.182873)。

2、kras?g12d是一種功能突變的錯義獲得，導(dǎo)致密碼子12處的甘氨酸(g)被天冬氨酸取代，并且是最普遍的，占癌癥中所有kras突變的約26％。kras?g12d突變存在于36％胰腺癌患者、13％結(jié)腸直腸癌患者、10％直腸癌患者、6％子宮內(nèi)膜癌患者、4％非小細(xì)胞肺癌患者、4％胃癌患者、3％卵巢癌患者和2％小細(xì)胞肺癌患者中(例如the?aacr?project?genieconsortium,(2017)cancer?discovery；7(8):818-831.數(shù)據(jù)集版本8)。這些g12d突變患者中的許多人有很高的未滿足需求，幾乎沒有有效靶向療法的選擇。對于這些患者中的許多人來說，主要的治療仍然是聯(lián)合化療，但伴隨著高度的副作用并且缺乏療效。

3、導(dǎo)致密碼子12、密碼子13和密碼子61處氨基酸取代的kras功能突變的其他kras錯義獲得，以及kras野生型蛋白的擴(kuò)增也驅(qū)動致癌作用。在大約七分之一的癌癥中發(fā)現(xiàn)kras的改變(hoffman等人,cancer?discovery(2022)12,924-937)。kras的激活突變在實(shí)體瘤中非常普遍，并且主要在35％的肺癌、45％的結(jié)腸直腸癌和高達(dá)90％的胰腺癌中發(fā)現(xiàn)。g12d、g12v和g12c是最常發(fā)生的kras突變，并且發(fā)現(xiàn)于超過一半的所有kras驅(qū)動的癌癥中。其他kras突變包括kras?g12v、kras?g12a、kras?g13d和kras?q61h。在大約7％具有kras改變的癌癥中發(fā)現(xiàn)kras擴(kuò)增，并且通常發(fā)生在卵巢癌、乳腺癌、肺腺癌、胃腺癌、子宮癌和食管胃癌中(hoffman綜述)。泛kras抑制劑具有治療更廣泛患者群體的潛力，包括攜帶kras突變的癌癥、kras野生型擴(kuò)增的癌癥和由腫瘤抑制因子nf1缺失引起的癌癥。此外，泛kras抑制劑可潛在地用于治療對等位基因特異性抑制劑(如kras?g12c抑制劑)具有獲得性抗性的癌癥。

4、由于在多種不同腫瘤類型中kras突變的這種頻率以及kras作為癌癥中致癌驅(qū)動突變的既定作用，調(diào)節(jié)kras的活性是高度有吸引力的治療目標(biāo)，并且已經(jīng)是超過30年的重大研究努力的主題。然而，事實(shí)證明，直接影響kras活性極具挑戰(zhàn)性，研究工作集中于kras上游或下游信號傳導(dǎo)級聯(lián)中的其他靶標(biāo)。抑制kras活性的其他方法包括影響mapk途徑上的其他點(diǎn)(english等人,2002；adjei?2014；chin等人,2020)，其中許多已顯示mapk途徑抑制在臨床上有效。最近，報道了突變的kras?g12c選擇性抑制劑(kettle和cassar?2020)，其與變構(gòu)口袋共價結(jié)合，并已進(jìn)展到臨床試驗，并在選定的患者中顯示出反應(yīng)。

5、wo2021/041671中描述了能夠調(diào)節(jié)g12d突變kras的化合物。還描述了能夠調(diào)節(jié)多種ras同種型和突變體的化合物(kessler等人,2019)，然而，由于缺乏足夠的效力以及在kras與hras和nras同種型之間的選擇性很小，這些化合物被認(rèn)為具有有限的治療益處。

6、本發(fā)明的目的是提供用于抑制ras蛋白的替代或改進(jìn)的化合物。例如，本發(fā)明的目的是提供用于抑制kras蛋白的替代或改進(jìn)的化合物。

7、此外，本發(fā)明的某些實(shí)施方案的目的是提供用于治療由ras蛋白調(diào)節(jié)的病況的新化合物。例如，本發(fā)明的某些實(shí)施方案的目的是提供用于治療癌癥的化合物。與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，所述化合物在具有g(shù)12d突變的kras蛋白與替代的kras蛋白之間更具選擇性。或者，所述化合物可以對一系列kras蛋白具有廣譜活性。

8、本發(fā)明的某些實(shí)施方案的目的是提供新的癌癥治療方法。特別地，本發(fā)明的某些實(shí)施方案的目的是提供具有與現(xiàn)有治療方法相當(dāng)?shù)幕钚缘幕衔?，任選地，它們應(yīng)該具有更好的活性。

9、本發(fā)明的某些實(shí)施方案的目的是提供相對于現(xiàn)有技術(shù)化合物和現(xiàn)有療法表現(xiàn)出降低的細(xì)胞毒性的化合物。

10、本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個目的是提供施用后具有方便的藥代動力學(xué)特征和合適的作用持續(xù)時間的化合物。本發(fā)明的某些實(shí)施方案的另一個目的是提供化合物，其中藥物吸收后的代謝片段是gras(通常被認(rèn)為是安全的)。

11、本發(fā)明的某些實(shí)施方案滿足上述目的中的一些或全部。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、根據(jù)本發(fā)明，提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2、

3、z1獨(dú)立地選自-o-和-nr5-；

4、z2獨(dú)立地不存在或選自-o-和-nr6-；

5、l1選自鍵和-c(r18)2-

6、x1選自-c(r3a)2和-nr3b-；

7、r1獨(dú)立地選自c0-c3-亞烷基-r1a和c2-c6-亞烷基-r1b；其中r1a獨(dú)立地選自4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；苯環(huán)；和任選地被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、所述苯環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代；r1b獨(dú)立地選自以下：nr7r8、or8、sr8、sor8、so2r8和so(nh)r8；

8、或者r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；和任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；

9、r2獨(dú)立地是c1-c6-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c0-c4-亞烷基-r2a、c1-c4-亞烷基-r2b、c2-c4-亞烷基-r2c；

10、r2a獨(dú)立地選自單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；5、6、9或10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；苯基；c3-c7-環(huán)烷基；其中任何雜環(huán)烷基或環(huán)烷基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代，并且任何雜芳基或苯基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r11基團(tuán)取代；

11、其中r2b獨(dú)立地選自conr12r12和co2r12；

12、其中r2c獨(dú)立地選自nr12r13和or12；

13、或者r2和r6與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；和稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

14、r3a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r3a基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

15、r3b獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

16、r4獨(dú)立地選自以下：苯基，所述苯基任選地與c5-c7-環(huán)烷基環(huán)稠合；萘基；單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；和5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；其中r4任選地被1至4個r14基團(tuán)取代；

17、r5、r6、r8和r12在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基、環(huán)丙基和c1-c4-烷基；

18、r7和r13在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和c(o)-c1-c4-烷基；

19、或者r12和r13與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；和稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

20、r9在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氰基、nr12r13、or12、cor12、co2r12、conr12r12、conr12r13、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、被苯基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

21、r10在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13、or12、cor12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、被苯基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

22、r11獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；r14在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基、苯基和環(huán)丙基；

23、r18在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r18基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

24、其中任何上述烷基、亞烷基、苯基或環(huán)丙基在化學(xué)上可能的情況下任選地被1至5個取代基取代，所述取代基在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：c1-c4-烷基、被ora取代的c1-c4-烷基、鹵素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara；其中ra在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基；并且rb在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。

25、根據(jù)本發(fā)明，提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

26、

27、z1獨(dú)立地選自-o-和-nr5-；

28、z2獨(dú)立地不存在或選自-o-和-nr6-；

29、l1選自鍵和-c(r18)2-

30、x1選自-c(r3a)2和-nr3b-；

31、r1獨(dú)立地選自c0-c3-亞烷基-r1a和c2-c6-亞烷基-r1b；其中r1a獨(dú)立地選自含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其是一種4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代；r1b獨(dú)立地選自：nr7r8、or8、sr8、sor8、so2r8和so(nh)r8；或者r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；

32、r2獨(dú)立地是c1-c6-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c0-c4-亞烷基-r2a、c1-c4-亞烷基-r2b、c2-c4-亞烷基-r2c；

33、r2a獨(dú)立地選自單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；5、6、9或10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；苯基；c3-c7-環(huán)烷基；其中任何雜環(huán)烷基或環(huán)烷基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代，并且任何雜芳基或苯基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r11基團(tuán)取代；

34、其中r2b獨(dú)立地選自conr12r12和co2r12；

35、其中r2c獨(dú)立地選自nr12r13和or12；

36、或者r2和r6與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

37、r3a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r3a基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

38、r3b獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

39、r4獨(dú)立地選自以下：苯基，所述苯基任選地與c5-c7-環(huán)烷基環(huán)稠合；萘基；單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；和5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中r4任選地被1至4個r14基團(tuán)取代；

40、r5、r6、r8和r12在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；

41、r7和r13在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和c(o)-c1-c4-烷基；

42、或者r12和r13與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

43、r9和r10在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

44、r11獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；r14在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

45、r18在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r18基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

46、其中任何上述烷基、亞烷基或環(huán)丙基在化學(xué)上可能的情況下任選地被1至5個取代基取代，所述取代基在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：c1-c4-烷基、鹵素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara；其中ra在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基；并且rb在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。

47、根據(jù)本發(fā)明，提供了式(ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

48、

49、l1選自鍵和-c(r18)2-

50、x1選自-c(r3a)2和-nr3b-；

51、r1獨(dú)立地選自c0-c3-亞烷基-r1a和c2-c6-亞烷基-r1b；其中r1a獨(dú)立地選自4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；苯環(huán)；和任選地被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、所述苯環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代；r1b獨(dú)立地選自以下：nr7r8、or8、sr8、sor8、so2r8和so(nh)r8；

52、或者r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；

53、r2獨(dú)立地是c1-c6-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c0-c4-亞烷基-r2a、c1-c4-亞烷基-r2b、c2-c4-亞烷基-r2c；

54、r2a獨(dú)立地選自單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；5、6、9或10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；苯基；c3-c7-環(huán)烷基；其中任何雜環(huán)烷基或環(huán)烷基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代，并且任何雜芳基或苯基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r11基團(tuán)取代；

55、其中r2b獨(dú)立地選自conr12r12和co2r12；

56、其中r2c獨(dú)立地選自nr12r13和or12；

57、或者r2和r6與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

58、r3a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r3a基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

59、r3b獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

60、r4獨(dú)立地選自以下：苯基，所述苯基任選地與c5-c7-環(huán)烷基環(huán)稠合；萘基；單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；和5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；其中r4任選地被1至4個r14基團(tuán)取代；

61、r5、r6、r8和r12在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基、環(huán)丙基和c1-c4-烷基；

62、r7和r13在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和c(o)-c1-c4-烷基；

63、或者r12和r13與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

64、r9和r10在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13、or12、cor12、co2r12、conr12r12、conr12r13、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、被苯基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

65、r11獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；r14在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基、苯基和環(huán)丙基；

66、r18在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r18基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

67、其中任何上述烷基、亞烷基、苯基或環(huán)丙基在化學(xué)上可能的情況下任選地被1至5個取代基取代，所述取代基在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：c1-c4-烷基、被ora取代的c1-c4-烷基、鹵素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara；其中ra在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基；并且rb在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。

68、根據(jù)本發(fā)明，提供了式(ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

69、

70、l1選自鍵和-c(r18)2-

71、x1選自-c(r3a)2和-nr3b-；

72、r1獨(dú)立地選自c0-c3-亞烷基-r1a和c2-c6-亞烷基-r1b；其中r1a獨(dú)立地選自以下：含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其是一種4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代；r1b獨(dú)立地選自以下：nr7r8、or8、sr8、sor8、so2r8和so(nh)r8；

73、或者r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；

74、r2獨(dú)立地是c1-c6-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c0-c4-亞烷基-r2a、c1-c4-亞烷基-r2b、c2-c4-亞烷基-r2c；

75、r2a獨(dú)立地選自以下：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；5、6、9或10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；苯基；c3-c7-環(huán)烷基；其中任何雜環(huán)烷基或環(huán)烷基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代，并且任何雜芳基或苯基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r11基團(tuán)取代；

76、其中r2b獨(dú)立地選自conr12r12和co2r12；

77、其中r2c獨(dú)立地選自nr12r13和or12；

78、或者r2和r6與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

79、r3a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r3a基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

80、r3b獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

81、r4獨(dú)立地選自以下：苯基，所述苯基任選地與c5-c7-環(huán)烷基環(huán)稠合；萘基；單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；和5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中r4任選地被1至4個r14基團(tuán)取代；

82、r5、r6、r8和r12在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；

83、r7和r13在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和c(o)-c1-c4-烷基；

84、或者r12和r13與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；r9和r10在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

85、r11獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；r14在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

86、r18在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r18基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

87、其中任何上述烷基、亞烷基或環(huán)丙基在化學(xué)上可能的情況下任選地被1至5個取代基取代，所述取代基在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：c1-c4-烷基、鹵素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara；其中ra在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基；并且rb在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。

88、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(ii)化合物：

89、

90、其中r1、r2、r14、l1、x1、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；并且x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。為明確起見，在整個說明書中，x?r14基團(tuán)可以連接到萘基的任一環(huán)上。

91、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(iia)化合物：

92、

93、其中r1、r2、r5、r14、l1和x1如上對于式(i)化合物所述；并且x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。為明確起見，在整個說明書中，x?r14基團(tuán)可以連接到萘基的任一環(huán)上。

94、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(iii)化合物：

95、

96、其中r1、r4、r10、l1、x1、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；并且其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

97、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(iiia)化合物：

98、

99、其中r1、r4、r10、l1和x1如上對于式(i)化合物所述；并且其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

100、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(iv)化合物：

101、

102、其中r1、r10、r14、l1、x1、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

103、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(iva)化合物：

104、

105、其中r1、r5、r10、r14、l1和x1如上對于式(i)化合物所述；其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

106、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(v)化合物：

107、

108、其中r1、r4、r10、l1、x1、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；并且其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。為明確起見，在整個說明書中，z?r10基團(tuán)可以連接到吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl?group)的任一環(huán)上。

109、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(va)化合物：

110、

111、其中r1、r4、r5、r10、l1和x1如上對于式(i)化合物所述；并且其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。為明確起見，在整個說明書中，z?r10基團(tuán)可以連接到吡咯里西啶基的任一環(huán)上。

112、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(vi)化合物：

113、

114、其中r1、r10、r14、l1、x1、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；其中x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；并且其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

115、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(via)化合物：

116、

117、其中r1、r5、r10、r14、l1和x1如上對于式(i)化合物所述；其中x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；并且其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

118、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(vii)化合物：

119、

120、其中r1、r2、r3a、r4和r5如上對于式(i)或(ia)化合物所述。

121、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(viii)化合物：

122、

123、其中r1、r2、r3a、r5和r14如上對于式(i)或(ia)化合物所述；并且x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

124、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(ix)化合物：

125、

126、其中r1、r2、r3a、r4、z1和z2如上對于式(i)化合物所述。

127、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(ixa)化合物：

128、

129、其中r1、r2、r3a、r4和z1如上對于式(i)或(ia)化合物所述。

130、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(ixb)化合物：

131、

132、其中r1、r2、r3a、r4、z1和z2如上對于式(i)或(ia)化合物所述。

133、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(x)化合物：

134、

135、其中r1、r2、r3a、r14、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；并且x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。為明確起見，在整個說明書中，x?r14基團(tuán)可以連接到萘基的任一環(huán)上。

136、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xa)化合物：

137、

138、其中r1、r2、r3a、r5和r14如上對于式(i)或(ia)化合物所述；并且x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。為明確起見，在整個說明書中，x?r14基團(tuán)可以連接到萘基的任一環(huán)上。

139、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(xi)化合物：

140、

141、其中r1、r3a、r4、r10、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；并且其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

142、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xia)化合物：

143、

144、其中r1、r3a、r4、r5和r10如上對于式(i)或(ia)化合物所述；并且其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

145、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(xii)化合物：

146、

147、其中r1、r3a、r10、r14、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

148、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xiia)化合物：

149、

150、其中r1、r3a、r5、r10和r14如上對于式(i)或(ia)化合物所述；其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

151、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(xiii)化合物：

152、

153、其中r1、r3a、r4、r10、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；并且其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。為明確起見，在整個說明書中，z?r10基團(tuán)可以連接到吡咯里西啶基的任一環(huán)上。

154、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xiii)化合物：

155、

156、其中r1、r3a、r4、r5和r10如上對于式(i)化合物所述；并且其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。為明確起見，在整個說明書中，z?r10基團(tuán)可以連接到吡咯里西啶基的任一環(huán)上。

157、在一個實(shí)施方案中，式(i)化合物是式(xiv)化合物：

158、

159、其中r1、r3a、r10、r14、z1和z2如上對于式(i)化合物所述；其中x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；并且其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

160、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xiva)化合物：

161、

162、其中r1、r3a、r5、r10和r14如上對于式(i)化合物所述；其中x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；并且其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

163、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xv)化合物：

164、

165、其中r1、r2、r3b、r4和r5如上對于式(i)或(ia)化合物所述。

166、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xvi)化合物：

167、

168、其中r1、r2、r3b、r5和r14如上對于式(i)或(ia)化合物所述；并且其中x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

169、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xvii)化合物：

170、

171、其中r1、r2、r3a、r4、r5和r18如上對于式(i)或(ia)化合物所述。

172、在一個實(shí)施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xviii)化合物：

173、

174、其中r1、r2、r3a、r5、r14和r18如上對于式(i)或(ia)化合物所述；并且x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

175、以下實(shí)施方案適用于任何式(i)-(xviii)的化合物。這些實(shí)施方案是獨(dú)立的且可互換的。在化學(xué)上允許的情況下，任何一個實(shí)施方案可以與任何其他實(shí)施方案組合。換句話說，以下實(shí)施方案中描述的任何特征都可以(在化學(xué)上允許的情況下)與一個或多個其他實(shí)施方案中描述的特征組合。特別地，在本說明書中舉例說明或闡明化合物的情況下，以任何一般性水平表達(dá)的包含該化合物的任何兩個或更多個下面列出的實(shí)施方案可以組合以提供形成本公開一部分的進(jìn)一步的實(shí)施方案。

176、l1可以是鍵。l1可以是-c(r18)2-。

177、r18在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r18基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基。r18在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、環(huán)丙基。可以是兩個r18基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基。r18在每次出現(xiàn)時可以是h，即其中l(wèi)1是-(ch2)-。

178、x1可以是-c(r3a)2。x1可以是-nr3b-。

179、可以是l1是鍵，x1是-c(r3a)2。因此，包含l1和x1的環(huán)是五元環(huán)?？梢允莑1是鍵，x1是-nr3b-?？梢允莑1是-c(r18)2-，x1是-c(r3a)2。因此，包含l1和x1的環(huán)是六元環(huán)。可以是l1是-c(r18)2-，x1是-nr3b-。

180、z1可以是-o-。z1可以是-nr5-。

181、z2可以是-o-。z2可以是-nr6-。

182、r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；苯環(huán)；和任選地被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、所述苯環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

183、r1獨(dú)立地是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

184、r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a。r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其是一種4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是ch2-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

185、r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)、含氮的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是ch2-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自含氮的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

186、r1可以是r1a，其中r1a獨(dú)立地選自4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

187、r1可以是r1a，其中r1a獨(dú)立地選自含氮的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是r1a，其中r1a是含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是r1a，其中r1a是含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，例如四氫吡喃環(huán)。

188、r1獨(dú)立地是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和任選地被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

189、r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a。r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其是一種4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和任選地被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是ch2-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

190、r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)、含氮的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和任選地被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是ch2-r1a，其中r1a獨(dú)立地選自含氮的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

191、r1可以是r1a，其中r1a獨(dú)立地選自4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和任選地被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

192、r1可以是r1a，其中r1a獨(dú)立地選自含氮的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和任選地被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是r1a，其中r1a是含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是r1a，其中r1a是含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，例如四氫吡喃環(huán)。

193、r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a是4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是ch2-亞烷基-r1a，其中r1a是4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

194、r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a是含氮的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是ch2-亞烷基-r1a，其中r1a是含氮的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

195、r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a是4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其中該環(huán)不包含任何氮原子；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是ch2-亞烷基-r1a，其中r1a是4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其中該環(huán)不包含任何氮原子；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

196、r1可以是r1a，其中r1a是4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是r1a，其中r1a是含氮的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是r1a，其中r1a是4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代，其中該環(huán)不包含任何氮原子。

197、r1可以是c0-c3-亞烷基-r1a，其中r1a是被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。r1可以是ch2-亞烷基-r1a，其中r1a是被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

198、r1可以是r1a，其中r1a是任選地被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

199、r1可以是r1a，其中r1a是被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

200、r1可以是r1a，其中r1a是任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的苯基。r1可以是r1a，其中r1a是未取代的苯基。

201、r1可以是c2-c6-亞烷基-r1b。r1可以是c2-c3-亞烷基-r1b。r1可以是c3-亞烷基-r1b。r1b可以獨(dú)立地選自：nr7r8、or8和sr8。r1b可以是or8。r1b可以是sr8。r1b可以是nr7r8。r8可以是c1-c4-烷基，例如me。

202、可以選擇r1和r5，使得nr1r5包含不超過單胺，其中所述單胺可以是伯胺、仲胺或叔胺?？梢赃x擇r1和r5，使得nr1r5包含不超過單仲胺或叔胺，其中所述單胺可以是仲胺或叔胺。在該位置具有不超過單胺的化合物令人驚訝地在一系列突變kras形式以及野生型kras的相似濃度下顯示出廣譜抑制作用，而不是對特定kras?g12c和g12d蛋白的抑制作用。本發(fā)明的化合物在包括kras?g12d、kras?g12c、kras?g12v、kras?g12a、kras?g13d和kras?q61h在內(nèi)的kras突變體以及野生型kras的相似濃度下顯示出廣譜抑制作用。因此，這些化合物在治療攜帶g12d和g12c以外的kras突變的癌癥以及依賴于野生型kras的癌癥中可以具有治療益處。

203、可以選擇r1和r5，使得nr1r5包含超過一個胺，其中所述胺可以是伯胺、仲胺或叔胺?？梢赃x擇r1和r5，使得nr1r5包含超過一個胺，其中所述胺可以是仲胺或叔胺?？梢赃x擇r1和r5，使得nr1r5a包含兩個胺，其中所述胺可以是伯胺、仲胺或叔胺?？梢赃x擇r1和r5，使得nr1r5包含兩個胺，其中所述胺可以是仲胺或叔胺。其中選擇r1和r5使得nr1r5包含超過單胺(例如兩個胺)的化合物通常選擇性抑制kras?g12d。

204、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；和任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；其中r1和r5所連接的氮是環(huán)體系中唯一的雜原子。

205、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；和任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；其中r1和r5所連接的氮是環(huán)體系中唯一的氮。

206、可以選擇r1和r5，使得nr1r5的氮是單胺的氮?？梢赃x擇r1和r5，使得nr1r5是單胺。為明確起見，本文使用的術(shù)語“胺”包括伯胺，例如甲胺；仲胺，例如二甲胺；叔胺，例如三甲胺；環(huán)狀胺，例如哌啶。為明確起見，本文使用的術(shù)語“胺”不包括酰胺和內(nèi)酰胺，例如哌嗪酮基(piperazinonyl)。

207、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中r9c選自h和c1-c4-烷基，p5和q5各自選自0、1、2和3；前提是p5和q5之和為1或更大。

208、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有選自以下的結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中r6選自0、1和2。

209、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有選自以下的結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中r7選自0、1和2。

210、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基。

211、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；其中除了與r1和r5所連接的氮以外，該環(huán)體系不包含氮。

212、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；和任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基。

213、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合的或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基。

214、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成6或7元雜環(huán)烷基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代?？梢允莚1和r5與它們所連接的氮一起形成6或7元雜環(huán)烷基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代，其中6或7元雜環(huán)烷基中雜原子的總數(shù)是1或2。雜原子的總數(shù)可以是2?？梢允莚1和r5與它們所連接的氮一起形成6或7元雜環(huán)烷基，其任選地被1個r9基團(tuán)取代。

215、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代?？梢允莚1和r5與它們所連接的氮一起形成未取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基?？梢允谴嬖谥辽僖粋€r9基團(tuán)，并且所述r9基團(tuán)中的至少一個選自nr12r13和被nr12r13取代的c1-c4-烷基?？梢允莚1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

216、其中r9a選自nr12r13和被nr12r13取代的c1-c4-烷基；p1選自0、1、2和3，q1選自0、1和2；并且r1選自0、1、2和3。r1可以是0。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地是甲基。r9a可以選自nhr12和被nhr12取代的c1-c4烷基。

217、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成在環(huán)中包含兩個氮原子的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

218、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中z6獨(dú)立地選自c(o)nr9b、nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)和s(o)(nh)；r9b選自h和c1-c4-烷基；p2選自2和3，q2為2；并且r2選自0、1、2和3。z6可以選自nr9b、o、s、s(o)2、s(o)和s(o)(nh)。z6可以選自c(o)nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)和s(o)(nh)。z6可以選自o、s、s(o)2、s(o)和s(o)(nh)。

219、z6可以選自nr9b、o和s。z6可以選自o和s。z6可以是o。

220、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中r9b選自h和c1-c4-烷基；p2選自2和3，q2是2；并且r2選自0、1、2和3。r2可以是0。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地是甲基。r9b可以是h。r9b可以是c1-c4-烷基。

221、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成在環(huán)體系中包含兩個氮原子的稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

222、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成螺稠合雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代?？梢允莚1和r5與它們所連接的氮一起形成在環(huán)體系中包含兩個氮原子的螺稠合雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代?？梢允莚1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

223、其中r9b選自h和c1-c4-烷基；p3、p4、q3和q4各自獨(dú)立地選自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和為3至8，p3和q3之和為2或更大，p4和q4之和為2或更大；并且r3選自0、1、2和3。為明確起見，在整個說明書中，r3?r9基團(tuán)可以連接到螺稠合雙環(huán)體系的任一環(huán)上。r3可以是0。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地是甲基。r9b可以是h。

224、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成稠合雙環(huán)6至11元雜環(huán)基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成在環(huán)體系中包含兩個氮原子的稠合雙環(huán)6至11元雜環(huán)基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中r9b選自h和c1-c4-烷基；p5、p6、q5各自選自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和為2至7，p5和q5之和為1或更大，p6和q6之和為1或更大；并且r5選自0、1、2和3。為明確起見，在整個說明書中，r5?r9基團(tuán)可以連接到稠合雙環(huán)體系的任一環(huán)上。r5可以是0。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地是甲基。r9b可以是h。

225、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

226、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成稠合雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代。

227、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；和任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，其中橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基不是：

228、

229、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，其任選地被1至4個r9基團(tuán)取代，其中橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基不是：

230、

231、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中y1獨(dú)立地選自c(o)nr9d、o和nr17；z3獨(dú)立地選自以下：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2、ch2-nr17-ch2ch2和ch2-nr17-ch2；r17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；r9d獨(dú)立地選自h和c1-c4-烷基；并且n1是選自0、1、2、3和4的整數(shù)。為明確起見，在整個說明書中，n1?r9基團(tuán)可以連接到橋聯(lián)雙環(huán)體系的任一環(huán)上。z3可以獨(dú)立地選自以下：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2，y1可以獨(dú)立地選自o和nr17。y1可以是nr17。y1可以是nh。n1可以是0。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地是甲基。

232、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中y1獨(dú)立地選自c(o)nr9d、o和nr17；z4獨(dú)立地選自以下：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2、ch2-nr17-ch2ch2和ch2-nr17-ch2；r17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；r9d獨(dú)立地選自h和c1-c4-烷基；并且n2是選自0、1、2、3和4的整數(shù)。為明確起見，在整個說明書中，n2?r9基團(tuán)可以連接到橋聯(lián)雙環(huán)體系的任一環(huán)上。z4可以獨(dú)立地選自以下：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2，y1可以獨(dú)立地選自o和nr17。y1可以是nr17。y1可以是nh。n2可以是0。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地是甲基。

233、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中y1獨(dú)立地選自c(o)nr9d、o和nr17；r17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；r9d獨(dú)立地選自h和c1-c4-烷基；并且n3是選自0、1、2、3和4的整數(shù)。為明確起見，在整個說明書中，n3?r9基團(tuán)可以連接到橋聯(lián)雙環(huán)體系的任一環(huán)上。y1可以獨(dú)立地選自o和nr17。y1可以是nr17。y1可以是nh。n3可以是0。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地是甲基。

234、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：其中y1獨(dú)立地選自c(o)nr9d、o和nr17；z5獨(dú)立地選自以下：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2、ch2-nr17-ch2ch2和ch2-nr17-ch2；r17在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；r9d獨(dú)立地選自h和c1-c4-烷基；并且n5是選自0、1、2、3和4的整數(shù)。為明確起見，在整個說明書中，n5?r9基團(tuán)可以連接到橋聯(lián)雙環(huán)體系的任一環(huán)上。z5獨(dú)立地選自以下：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2。y1可以獨(dú)立地選自o和nr17。y1可以是nr17。y1可以是nh。n5可以是0。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地是甲基。

235、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

236、其中z6獨(dú)立地選自c(o)nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)、s(o)(nh)和nr9b；r9b在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h和c1-c4-烷基；并且n6是選自0、1、2、3和4的整數(shù)。z6可以選自nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)和s(o)(nh)。z6可以選自c(o)nr9b、o、s、s(o)2、s(o)和s(o)(nh)。z6可以選自o、s、s(o)2、s(o)和s(o)(nh)。z6可以選自nr9b、o和s。z6可以選自o和s。z6可以是o。

237、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

238、

239、其中n7是選自0、1、2和3的整數(shù)。

240、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

241、

242、其中n7是選自0、1、2和3的整數(shù)。

243、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

244、

245、其中n8是選自0、1、2和3的整數(shù)。

246、n7可以是0。

247、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

248、

249、其中r12在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；并且n9是選自0、1、2和3的整數(shù)。

250、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有選自由以下組成的組中的結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

251、

252、可以是r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

253、

254、r2可以是c0-c4-亞烷基-r2a。r2可以是ch2-r2a。r2a可以選自單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；其中所述r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代。r2a可以在環(huán)體系中包含至少一個氮。r2a可以在環(huán)體系中包含單個氮。r2a可以選自單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；其中所述r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代，并且其中r2a在環(huán)體系中包含至少一個氮。r2a可以是單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；其中所述r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代，并且其中r2a在環(huán)體系中包含至少一個氮。r2a可以是稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；其中所述r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代，并且其中r2a在環(huán)體系中包含至少一個氮。

255、r2可以具有以下結(jié)構(gòu)：

256、其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。y可以選自0和1。y可以是0。y可以是1。r15可以是h。r16可以是c1-c4-烷基。

257、r2可以具有以下結(jié)構(gòu)：

258、其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。z可以選自0和1。z可以是0。z可以是1。

259、r2可以具有以下結(jié)構(gòu)：

260、

261、r2可以具有以下結(jié)構(gòu)：

262、

263、r3a在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r3a基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基。r3a可以是h。r3a可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

264、r3b可以選自h和c1-c4-烷基。r3b可以是h。r3b可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

265、r4可以是苯基，所述苯基任選地與c5-c7-環(huán)烷基環(huán)稠合，其中r4任選地被1至4個r14基團(tuán)取代。r4可以是苯基，其任選地被1至4個r14基團(tuán)取代。r4可以是單環(huán)4至7元環(huán)烷基。r4可以是單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地與c5-c6-雜芳基環(huán)稠合。r4可以是5元雜環(huán)烷基，例如噻吩基，其與單環(huán)5至6元環(huán)烷基如環(huán)己基稠合。r4可以被1至4個r14基團(tuán)取代。為明確起見，在r4包含稠合環(huán)結(jié)構(gòu)，例如與單環(huán)5至6元環(huán)烷基稠合的5元雜環(huán)烷基的情況下，1至4個r14基團(tuán)可以連接到任一環(huán)上。例如，5元雜環(huán)烷基可以被例如氰基和-nh2取代，并且與其稠合的單環(huán)5至6元環(huán)烷基可以進(jìn)一步被例如c1-c4-烷基取代。

266、r4可以具有以下結(jié)構(gòu)：

267、其中r12a獨(dú)立地是h或c1-c4-烷基；x1獨(dú)立地選自0、1、2和3。r12a可以是h。

268、r4可以是萘基，其任選地被1至4個r14基團(tuán)取代。r4可以具有以下結(jié)構(gòu)：

269、其中x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。為明確起見，在整個說明書中，xr14基團(tuán)可以連接到萘基的任一環(huán)上。

270、r4可以具有以下結(jié)構(gòu)：

271、其中r12a獨(dú)立地是h或c1-c4-烷基；x2獨(dú)立地選自0、1、2和3。為明確起見，在整個說明書中，x2?r14基團(tuán)可以連接到萘基的任一環(huán)上。r12a可以是h。

272、r4可以具有以下結(jié)構(gòu)：

273、其中r14獨(dú)立地是h、氰基、nr12r13和c1-c4-烷基。x3獨(dú)立地選自0、1、2和3。為明確起見，在整個說明書中，x3?r14基團(tuán)可以連接到雜環(huán)基的任一環(huán)上。

274、r4可以具有以下結(jié)構(gòu)：

275、

276、r4可以是5、6、9或10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被1至4個r14基團(tuán)取代。r4可以是9或10元雙環(huán)雜芳基，其任選地被1至4個r14基團(tuán)取代。

277、r5可以是h。r5可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

278、r6可以是h。r6可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

279、r7可以選自h和c1-c4-烷基。r7可以是h。r7可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

280、r8可以選自h和c1-c4-烷基。r8可以是h。r8可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

281、r9在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自以下：氧代、氟、氰基、nr12r13、or12、cor12、c1-c4-烷基、conr12r13；被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、被苯基取代的c1-c4-烷基。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自以下：氧代、氟、nr12r13、or12、cor12、conr12r13；c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被苯基取代的c1-c4-烷基和被or12取代的c1-c4-烷基。

282、r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自以下：氧代、氟、氰基、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基。r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自以下：氧代、氟、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基和被or12取代的c1-c4-烷基。

283、r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13(條件是r12不是h并且r13不是h)、or12、cor12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基(條件是r12不是h并且r13不是h)、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。

284、r9在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13(條件是r12不是h并且r13不是h)、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基(條件是r12不是h并且r13不是h)、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。

285、r10在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、被苯基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。

286、r10在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。

287、r10在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自以下：氧代、氟、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被苯基取代的c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基和被or12取代的c1-c4-烷基。

288、r10在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自以下：氧代、氟、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基和被or12取代的c1-c4-烷基。

289、r11在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。r11在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自or12、單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。

290、r11在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。r11在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自or12、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。

291、可以是r12在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；并且r13在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和c(o)-c1-c4-烷基。

292、可以是r12在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；并且r13在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和c(o)-c1-c4-烷基。

293、r12在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自h、環(huán)丙基和c1-c4-烷基。

294、r12在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自h和c1-c4-烷基。

295、r12在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地是環(huán)丙基。

296、r13在每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自h和c1-c4-烷基。

297、可以是r12和r13與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代?？梢允莚12和r13與它們所連接的氮一起形成單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，例如哌啶基。

298、r14在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、苯基和環(huán)丙基。r14在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自or12、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、苯基和環(huán)丙基。

299、r14在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。r14在每次出現(xiàn)時可以各自獨(dú)立地選自or12、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基。

300、式(i)化合物可以選自以下：

301、

302、

303、

304、

305、

306、

307、

308、

309、

310、

311、

312、

313、

314、式(i)化合物可以選自以下：

315、

316、

317、

318、

319、

320、

321、

322、

323、

324、

325、本技術(shù)還包括以下編號的條款：

326、1.式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

327、

328、z1獨(dú)立地選自-o-和-nr5-；

329、z2獨(dú)立地不存在或選自-o-和-nr6-；

330、l1選自鍵和-c(r18)2-

331、x1選自-c(r3a)2和-nr3b-；

332、r1獨(dú)立地選自c0-c3-亞烷基-r1a和c2-c6-亞烷基-r1b；其中r1a獨(dú)立地選自含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其是一種4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代；r1b獨(dú)立地選自以下：nr7r8、or8、sr8、sor8、so2r8和so(nh)r8；或者r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；

333、r2獨(dú)立地是c1-c6-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c0-c4-亞烷基-r2a、c1-c4-亞烷基-r2b、c2-c4-亞烷基-r2c；

334、r2a獨(dú)立地選自單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；5、6、9或10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；苯基；c3-c7-環(huán)烷基；其中任何雜環(huán)烷基或環(huán)烷基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代，并且任何雜芳基或苯基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r11基團(tuán)取代；

335、其中r2b獨(dú)立地選自conr12r12和co2r12；

336、其中r2c獨(dú)立地選自nr12r13和or12；

337、或者r2和r6與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

338、r3a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r3a基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

339、r3b獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

340、r4獨(dú)立地選自以下：苯基，所述苯基任選地與c5-c7-環(huán)烷基環(huán)稠合；萘基；單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；和5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中r4任選地被1至4個r14基團(tuán)取代；

341、r5、r6、r8和r12在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；

342、r7和r13在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和c(o)-c1-c4-烷基；

343、r9和r10在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

344、r11獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

345、r14在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

346、r18在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r18基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

347、其中任何上述烷基、亞烷基或環(huán)丙基在化學(xué)上可能的情況下任選地被1至5個取代基取代，所述取代基在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：c1-c4-烷基、鹵素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara；其中ra在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基；并且rb在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。

348、2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中選擇r1和r5，使得nr1r5包含不超過單胺，其中所述單胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。

349、3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；和任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；其中r1和r5所連接的氮是環(huán)體系中唯一的氮。

350、4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基。

351、5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

352、其中z6獨(dú)立地選自c(o)nr9b、nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)和s(o)(nh)；r9b選自h和c1-c4-烷基；p2選自2和3，q2為2；并且r2選自0、1、2和3。

353、6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

354、

355、其中z6獨(dú)立地選自c(o)nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)、s(o)(nh)和nr9b；r9b在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h和c1-c4-烷基；并且n6是選自0、1、2、3和4的整數(shù)。

356、7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中z6可以是o。根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中r2具有以下結(jié)構(gòu)：

357、其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

358、8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中r2具有以下結(jié)構(gòu)：

359、其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

360、9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中l(wèi)1是鍵。

361、10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中l(wèi)1是-c(r18)2-。

362、11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中r18在每次出現(xiàn)時是h。

363、12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物，其中x1是-c(r3a)2-。

364、13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中r3a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r3a基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基。

365、14.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的化合物，其中r3a在每次出現(xiàn)時是h。

366、15.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物，其中x1是-nr3b-。

367、16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中r3b選自h和c1-c4-烷基。

368、17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，其中r4是苯基，所述苯基任選地與c5-c7-環(huán)烷基環(huán)稠合，其中r4任選地被1至4個r14基團(tuán)取代。

369、18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，其中r4具有以下結(jié)構(gòu)：其中x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

370、19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中r4具有以下結(jié)構(gòu)：

371、其中r12a獨(dú)立地是h或c1-c4-烷基；x2獨(dú)立地選自0、1、2和3。

372、20.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，其中r4是5、6、9或10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被1至4個r14基團(tuán)取代。

373、21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式(i)化合物選自以下：

374、

375、

376、

377、

378、22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于醫(yī)療用途。

379、23.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于治療癌癥。

380、24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述癌癥選自以下：胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小細(xì)胞肺癌。

381、25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的化合物，其中接受治療的受試者患有具有野生型kras的癌癥。

382、26.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的化合物，其中接受治療的受試者患有具有選自以下的kras突變的癌癥：kras?g12d、kras?g12c、kras?g12v、kras?g12a、kras?g12d、krasg13d和kras?q61h。

383、27.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

384、本技術(shù)還包括以下編號的條款：

385、1.式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

386、

387、z1獨(dú)立地選自-o-和-nr5-；

388、z2獨(dú)立地不存在或選自-o-和-nr6-；

389、l1選自鍵和-c(r18)2-

390、x1選自-c(r3a)2和-nr3b-；

391、r1獨(dú)立地選自c0-c3-亞烷基-r1a和c2-c6-亞烷基-r1b；其中r1a獨(dú)立地選自含氧的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其是一種4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；和被nr7r8基團(tuán)取代的c3-c7-環(huán)烷基環(huán)；其中所述雜環(huán)烷基環(huán)或所述環(huán)烷基環(huán)任選地被1至4個r9基團(tuán)取代；r1b獨(dú)立地選自以下：nr7r8、or8、sr8、sor8、so2r8和so(nh)r8；或者r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；

392、r2獨(dú)立地是c1-c6-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c0-c4-亞烷基-r2a、c1-c4-亞烷基-r2b、c2-c4-亞烷基-r2c；

393、r2a獨(dú)立地選自單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基；5、6、9或10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；苯基；c3-c7-環(huán)烷基；其中任何雜環(huán)烷基或環(huán)烷基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r10基團(tuán)取代，并且任何雜芳基或苯基r2a基團(tuán)任選地被1至6個r11基團(tuán)取代；

394、其中r2b獨(dú)立地選自conr12r12和co2r12；

395、其中r2c獨(dú)立地選自nr12r13和or12；

396、或者r2和r6與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

397、r3a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r3a基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

398、r3b獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

399、r4獨(dú)立地選自以下：苯基，所述苯基任選地與c5-c7-環(huán)烷基環(huán)稠合；萘基；單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；和5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中r4任選地被1至4個r14基團(tuán)取代；

400、r5、r6、r8和r12在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-鹵代烷基和c1-c4-烷基；

401、r7和r13在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和c(o)-c1-c4-烷基；

402、或者r12和r13與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基，稠合、螺稠合或橋聯(lián)的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被1至6個r10基團(tuán)取代；

403、r9和r10在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自以下：氧代、鹵素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

404、r11獨(dú)立地選自以下：鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、單環(huán)4至7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；r14在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；

405、r18在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下：h、鹵素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r18基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基；

406、其中任何上述烷基、亞烷基或環(huán)丙基在化學(xué)上可能的情況下任選地被1至5個取代基取代，所述取代基在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：c1-c4-烷基、鹵素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara；其中ra在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基；并且rb在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。

407、2.條款1的化合物，其中選擇r1和r5，使得nr1r5包含不超過單胺，其中所述單胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。

408、3.條款1或條款2的化合物，其中r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；和任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的橋聯(lián)雙環(huán)6至11元雜環(huán)基；其中r1和r5所連接的氮是環(huán)體系中唯一的氮。

409、4.條款1至3中任一項的化合物，其中r1和r5與它們所連接的氮一起形成選自以下的環(huán)體系：任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的單環(huán)4至7元雜環(huán)烷基；任選地被1至4個r9基團(tuán)取代的稠合或螺稠合的雙環(huán)6至11元雜環(huán)烷基。

410、5.條款4的化合物，其中r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

411、其中z6獨(dú)立地選自c(o)nr9b、nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)和s(o)(nh)；r9b選自h和c1-c4-烷基；p2選自2和3，q2為2；并且r2選自0、1、2和3。

412、6.條款5的化合物，其中r1和r5與它們所連接的氮一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)體系：

413、

414、其中z6獨(dú)立地選自c(o)nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)、s(o)(nh)和nr9b；r9b在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h和c1-c4-烷基；并且n6是選自0、1、2、3和4的整數(shù)。

415、7.條款6的化合物，其中z6可以是o。

416、8.條款1至7中任一項的化合物，其中r2具有以下結(jié)構(gòu)：

417、其中r15獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基；其中r16獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基和環(huán)丙基；或者其中r15和r16與它們所連接的原子一起形成5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被1或2個r10基團(tuán)取代；并且y獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

418、9.條款8的化合物，其中r2具有以下結(jié)構(gòu)：

419、其中z獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

420、10.條款1至9中任一項的化合物，其中l(wèi)1是鍵。

421、11.條款1至9中任一項的化合物，其中l(wèi)1是-c(r18)2-。

422、12.條款11的化合物，其中r18在每次出現(xiàn)時是h。

423、13.條款1至12中任一項的化合物，其中x1是-c(r3a)2-。

424、14.條款13的化合物，其中r3a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自h、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基；或者其中兩個r3a基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺稠合的環(huán)丙基。

425、15.條款12或條款13的化合物，其中r3a在每次出現(xiàn)時是h。

426、16.條款1至12中任一項的化合物，其中x1是-nr3b-。

427、17.條款16的化合物，其中r3b選自h和c1-c4-烷基。

428、18.條款1至17中任一項的化合物，其中r4是苯基，所述苯基任選地與c5-c7-環(huán)烷基環(huán)稠合，其中r4任選地被1至4個r14基團(tuán)取代。

429、19.條款1至17中任一項的化合物，其中r4具有以下結(jié)構(gòu)：

430、其中x獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

431、20.條款19的化合物，其中r4具有以下結(jié)構(gòu)：

432、其中r12a獨(dú)立地是h或c1-c4-烷基；x2獨(dú)立地選自0、1、2和3。

433、21.條款1至17中任一項的化合物，其中r4是5、6、9或10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其任選地被1至4個r14基團(tuán)取代。

434、22.條款1的化合物，其中式(i)化合物選自以下：

435、

436、

437、

438、

439、

440、

441、23.條款1至22中任一項的化合物，其用于醫(yī)療用途。

442、24.條款1至22中任一項的化合物，其用于治療癌癥。

443、25.條款24的化合物，其中所述癌癥選自以下：胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小細(xì)胞肺癌。

444、26.條款24或25的化合物，其中接受治療的受試者患有具有野生型kras的癌癥。

445、27.條款24或25的化合物，其中接受治療的受試者患有具有選自以下的kras突變的癌癥：kras?g12d、kras?g12c、kras?g12v、kras?g12a、kras?g12d、kras?g12s、kras?g13d和kras?q61h。

446、28.一種藥物組合物，其包含條款1至22中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。