本技術(shù)要求2023年1月20日提交的韓國專利申請第10-2023-0009009號的優(yōu)先權(quán)。其說明書中的全部公開內(nèi)容通過引入并入本文。本發(fā)明涉及作為15-pgdh抑制劑的新型雜環(huán)化合物。

背景技術(shù)：

1、前列腺素是在體內(nèi)合成的生理活性物質(zhì)，廣泛分布于器官和體液中，并以極少量發(fā)揮生理功能。前列腺素是由20個(gè)碳組成的脂肪酸衍生物，并且具有前列腺酸(prostanicacid)的基本骨架，在分子結(jié)構(gòu)的中心具有5元環(huán)。根據(jù)5元環(huán)的式不同，其被分為a組至j組，根據(jù)兩個(gè)側(cè)鏈中雙鍵的數(shù)目，其分為系列1至系列3。它們廣泛存在于動物組織中，并且已知在由多不飽和脂肪酸合成后被快速代謝。這些前列腺素可以根據(jù)其形式來刺激平滑肌收縮，在一些動物中，它們降低或升高血壓，減少或增加血液凝固，并且它們還已知可以促進(jìn)膜上的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激炎癥，并抑制心血管疾病和病毒感染。

2、15-pgdh(15-羥基前列腺素脫氫酶)使用活性前列腺素如pgd2、pge1、pge2、pgf2α和pgi2作為底物，并參與這些活性前列腺素的失活，例如轉(zhuǎn)化為15-酮-pge2，其催化在pge2的位置15的羥基的氧化反應(yīng)。

3、對應(yīng)于15-pgdh底物的受體在體內(nèi)廣泛分布，具有不同的表達(dá)位點(diǎn)，并且已知參與體內(nèi)的各種生理功能。例如，15-pgdh的底物包括具有抗纖維化作用、抗炎作用、血液循環(huán)改善作用、增殖促進(jìn)作用、干細(xì)胞增加促進(jìn)作用、平滑肌收縮/舒張作用、免疫抑制作用和骨代謝作用的底物。因此，15-pgdh抑制劑可以有效地用于治療或預(yù)防諸如纖維化[肺纖維化(如特發(fā)性肺纖維化)]、肝纖維化、腎纖維化、心肌纖維化、硬皮病、骨髓纖維化等]、炎癥性疾病[慢性阻塞性肺疾病(copd)、急性肺損傷、膿毒癥、哮喘和肺部疾病的加重、炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等)、消化性潰瘍(如nsaid誘發(fā)的潰瘍)、自身炎癥性疾病(如白塞病(behcet?disease))、血管炎綜合征、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪性肝病(nash)、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、間質(zhì)性膀胱炎、前列腺炎綜合征(如慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征)]、循環(huán)疾病[肺動脈高壓、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、缺血性心臟損傷、慢性腎臟疾病、腎臟衰竭、卒中、外周循環(huán)障礙等]、創(chuàng)面(wound)[糖尿病性潰瘍、裂傷、褥瘡、包括史-約綜合征在內(nèi)的急性黏膜損傷、抗癌化療、免疫治療或放療、與移植物抗宿主病相關(guān)的黏膜損傷(黏膜炎或口炎)等]、自身免疫性疾病[多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等]、移植物抗宿主病(gvhd)、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松、耳部疾病[聽力減退、耳鳴、眩暈、平衡障礙等]、眼科疾病[青光眼、干眼癥(dry?eye)等]、糖尿病、膀胱無力癥(underactive?bladder)、中性粒細(xì)胞減少、干細(xì)胞和骨髓移植或器官移植中的植入的促進(jìn)、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)細(xì)胞死亡[精神障礙、神經(jīng)損傷、神經(jīng)毒性障礙、神經(jīng)病理性疼痛、神經(jīng)退行性變]、肌肉再生[肌營養(yǎng)不良、肌肉損傷]和宮頸成熟(cervical?ripening)。

4、發(fā)明詳述

5、發(fā)明目的

6、本發(fā)明要解決的問題是提供新型的15-pgdh抑制性化合物，其具有顯示出優(yōu)異的15-pgdh抑制活性的結(jié)構(gòu)。

7、此外，本發(fā)明要解決的問題是提供用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病的藥物組合物，其包含具有新型結(jié)構(gòu)的15-pgdh抑制性化合物。

8、此外，本發(fā)明要解決的問題是提供用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的具有新型結(jié)構(gòu)的15-pgdh抑制性化合物。

9、此外，本發(fā)明要解決的問題是提供具有新型結(jié)構(gòu)的新型15-pgdh抑制性化合物作為有效成分在制備用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病的藥物中的用途。

10、本發(fā)明要解決的問題不限于上述問題，本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以從以下描述中清楚地理解未提及的其他技術(shù)問題。

11、問題的解決方案

12、為了解決上述問題，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了由下式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

13、<式1>

14、

15、其中，

16、形成a環(huán)和b環(huán)的稠合雙環(huán)，

17、x1、y1、y2、y3和y4獨(dú)立地是ch或n，

18、x2是ch、n或nh，

19、z1和z2是c或n，

20、x1、x2、y1、y2、y3、y4、z1和z2中的至少一個(gè)是n或nh，

21、ra是h、經(jīng)ra-1取代的c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、或c(o)ra-1，

22、ra-1是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、c3-8環(huán)烷基、羥基、rs或ru，并且ra-1任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的ra-2取代，

23、ra-2是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、鹵素、c1-4鹵代烷基，

24、x1任選地經(jīng)rb取代，其中rb是氨基或c(o)rs，

25、y1任選地經(jīng)r1取代，r1是rf，

26、y2任選地經(jīng)r2取代，

27、r2是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、鹵素、具有1個(gè)至2個(gè)環(huán)的c5-12芳基、ru或rf，并且r2任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的r2-1取代，

28、r2-1是c1-4烷氧基、鹵素或羥基，

29、y3任選地經(jīng)r3取代，

30、r3是c5-7芳基、ru或rf，并且r3任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的r3-1取代，

31、r3-1是c1-4烷氧基、鹵素、羥基或氰基，

32、y4任選地經(jīng)r4或-l-r4取代，

33、l是-nh(ch2)m-、-nhc(o)-、-nhso2-或-s-，m是0至3的整數(shù)，

34、r4是具有1個(gè)至2個(gè)環(huán)的c5-12芳基、ru、rs或rf，并且r4任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的q取代，

35、q是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、鹵素、羥基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羧酸酯基(carboxylate)、羧基(carboxylic?acid)、chr5、ch2r5、nr5r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)nr5r6、nhc(o)(ch2)pr5、nhc(o)ch2or5、nhc(o)ch2nr5r6、nhch2ch2r5、nr5c(o)r6、ru或rs，p是0至3的整數(shù)，并且q任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的r7取代，

36、r5和r6獨(dú)立地是h、c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、c3-8環(huán)烷基、c1-4烷氧基、氨基、磺?；?、c5-7芳基、芳基烷基、ru或rs，

37、r7是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、c3-8環(huán)烷基、鹵素、c1-4鹵代烷基、羥基、c1-4烷氧基、羥烷基、氰基、氨基、烷基氨基、c1-6烷基羧酸酯基、硝基、ru、經(jīng)ru取代的c1-4烷基或rs，并且q和r7之間的鍵是單鍵或雙鍵，

38、rs是具有1個(gè)至2個(gè)環(huán)的4元至10元飽和雜環(huán)烷基環(huán)，其具有1個(gè)至3個(gè)選自n、o和s的雜原子，

39、ru是具有1個(gè)至4個(gè)選自n、o和s的雜原子的5元至7元不飽和雜環(huán)烷基環(huán)，

40、rf是稠合雙環(huán)，其中具有1個(gè)至2個(gè)選自n、o和s的雜原子的5元至7元飽和或不飽和的雜環(huán)烷基環(huán)與芳基環(huán)或具有1個(gè)至2個(gè)n的5元至7元雜芳基環(huán)稠合，

41、rs、ru和rf獨(dú)立地任選地經(jīng)一個(gè)至兩個(gè)氧亞基(oxo)(o)或硫亞基(thioxo)(s)取代。

42、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的由式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

43、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的由式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

44、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了由式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分在制備用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病的藥物中的用途。

45、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了藥物組合物，其包含由式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的添加劑。

46、發(fā)明效果

47、本發(fā)明的新型雜環(huán)化合物經(jīng)證實(shí)顯示出優(yōu)異的15-pgdh抑制活性，因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其可用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病。

48、因此，在醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的領(lǐng)域內(nèi)，本發(fā)明的新型雜環(huán)化合物可有效地用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病。

49、本發(fā)明的效果不限于上述效果，并且應(yīng)該理解為包括可以從本發(fā)明的說明書或權(quán)利要求中描述的本發(fā)明的組成中推斷出的所有效果。

50、發(fā)明最佳模式

51、本發(fā)明提供了由式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

52、<式1>

53、

54、其中，

55、形成a環(huán)和b環(huán)的稠合雙環(huán)，

56、x1、y1、y2、y3和y4獨(dú)立地是ch或n，

57、x2是ch、n或nh，

58、z1和z2是c或n，

59、x1、x2、y1、y2、y3、y4、z1和z2中的至少一個(gè)是n或nh，

60、ra是h、經(jīng)ra-1取代的c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、或c(o)ra-1，

61、ra-1是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、c3-8環(huán)烷基、羥基、rs或ru，并且ra-1任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的ra-2取代，

62、ra-2是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、鹵素、c1-4鹵代烷基，

63、x1任選地經(jīng)rb取代，其中rb是氨基或c(o)rs，

64、y1任選地經(jīng)r1取代，r1是rf，

65、y2任選地經(jīng)r2取代，

66、r2是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、鹵素、具有1個(gè)至2個(gè)環(huán)的c5-12芳基、ru或rf，并且r2任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的r2-1取代，

67、r2-1是c1-4烷氧基、鹵素或羥基，

68、y3任選地經(jīng)r3取代，

69、r3是c5-7芳基、ru或rf，并且r3任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的r3-1取代，

70、r3-1是c1-4烷氧基、鹵素、羥基或氰基，

71、y4任選地經(jīng)r4或-l-r4取代，

72、l是-nh(ch2)m-、-nhc(o)-、-nhso2-或-s-，m是0至3的整數(shù)，

73、r4是具有1個(gè)至2個(gè)環(huán)的c5-12芳基、ru、rs或rf，并且r4任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的q取代，

74、q是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、鹵素、羥基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羧酸酯基、羧基、chr5、ch2r5、nr5r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)nr5r6、nhc(o)(ch2)pr5、nhc(o)ch2or5、nhc(o)ch2nr5r6、nhch2ch2r5、nr5c(o)r6、ru或rs，p是0至3的整數(shù)，并且q任選地經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)獨(dú)立的r7取代，

75、r5和r6獨(dú)立地是h、c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、c3-8環(huán)烷基、c1-4烷氧基、氨基、磺酰基、c5-7芳基、芳基烷基、ru或rs，

76、r7是c1-6直鏈或帶支鏈的烷基、c3-8環(huán)烷基、鹵素、c1-4鹵代烷基、羥基、c1-4烷氧基、羥烷基、氰基、氨基、烷基氨基、c1-6烷基羧酸酯基、硝基、ru、經(jīng)ru取代的c1-4烷基或rs，并且q和r7之間的鍵是單鍵或雙鍵，

77、rs是具有1個(gè)至2個(gè)環(huán)的4元至10元飽和雜環(huán)烷基環(huán)，其具有1個(gè)至3個(gè)選自n、o和s的雜原子，

78、ru是具有1個(gè)至4個(gè)選自n、o和s的雜原子的5元至7元不飽和雜環(huán)烷基環(huán)，

79、rf是稠合雙環(huán)，其中具有1個(gè)至2個(gè)選自n、o和s的雜原子的5元至7元的飽和或不飽和的雜環(huán)烷基環(huán)與芳基環(huán)或具有1個(gè)至2個(gè)n的5元至7元雜芳基環(huán)稠合，

80、rs、ru和rf獨(dú)立地任選地經(jīng)一個(gè)至兩個(gè)氧亞基(o)或硫亞基(s)取代。

81、在一個(gè)實(shí)施方案中，a環(huán)可以是吡咯、吡唑、咪唑或三唑，b環(huán)可以是苯、吡啶、嘧啶或三嗪。

82、在一個(gè)實(shí)施方案中，a環(huán)和b環(huán)的稠合雙環(huán)可以是吲哚、吲唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并三嗪、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶或三唑并吡啶。更具體地，a環(huán)和b環(huán)的稠合雙環(huán)可以是選自以下的一種：

83、

84、在一個(gè)實(shí)施方案中，ra可以是h、丙基、c(o)ra-1，ra-1可以是甲基、丁基、環(huán)己基、羥基、哌啶基、氮雜螺庚烷基、氮雜螺辛烷基、氮雜螺壬烷基、氮雜二環(huán)庚烷基、氮雜二環(huán)辛烷基、氮雜二環(huán)壬烷基或四氫吡啶基，并且ra-2可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、氟或三氟甲基。

85、在一個(gè)實(shí)施方案中，rb可以是氨基或哌啶基-羰基。

86、在一個(gè)實(shí)施方案中，r1可以是苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)。

87、在一個(gè)實(shí)施方案中，r2可以是甲基、氟、苯基、萘基(naphthyl(naphthalenyl))、呋喃基、吡啶基、異吲哚啉酮、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基(dihydrobenzodioxinyl)、苯并呋喃基或吲唑基，并且r2-1可以是甲氧基、氯、氟或羥基。

88、在一個(gè)實(shí)施方案中，r3可以是苯基、吡啶基或苯并二氧雜環(huán)戊烯基，并且r3-1可以是甲氧基、氯、羥基或氰基。

89、在一個(gè)實(shí)施方案中，l可以是-nh-、-nhch2-、-nh(ch2)2-、-nhc(o)-、-nhso2-或-s-。

90、在一個(gè)實(shí)施方案中，r4可以是苯基、萘基、呋喃基、吡唑基、二氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮、嘧啶酮、異噁唑基、哌啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、異吲哚啉酮(isoindolinone)、二氫異喹啉酮(dihydroisoquinolinone)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹啉酮、異喹啉酮、二氫吡咯并吡啶酮、苯并異噁唑酮(benzoisoxazolone)、二氫萘啶酮(dihydronaphthyridinone)、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、三唑并吡啶酮、酞嗪酮(phthalazinone)、喹唑啉酮(quinazolinone)或吡啶并嘧啶酮。

91、在一個(gè)實(shí)施方案中，q可以是甲基、丙基、異丙基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基、氨基、羧酸酯基、羧基、chr5、ch2r5、nr5r6、c(o)r5、c(o)or5、c(o)nr5r6、nhc(o)r5、nhc(o)ch2r5、nhc(o)(ch2)2r5、nhc(o)ch2or5、nhc(o)ch2nr5r6、nhch2ch2r5、nr5c(o)r6、四唑基、噁二唑基、噁二唑酮、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、氧亞基-噻二唑基、硫亞基-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、氮雜環(huán)丁烷基、噁唑烷酮、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜螺庚烷基、氮雜螺辛烷基、氮雜螺壬烷基、氮雜二環(huán)庚烷基、或氮雜二環(huán)辛烷基，r5可以是h、甲基、乙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)己基(cyclohexane)、甲氧基、氨基、苯基、芐基、咪唑基、噁二唑基、噁二唑酮、吡啶基、嘧啶基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌啶酮、哌嗪基、嗎啉基、噻唑烷二酮、哌嗪酮、哌嗪-二酮、氮雜螺庚烷基、或氮雜螺壬烷基，并且r6可以是h、甲基、乙基、丙基、異丙基、磺?；?、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、氮雜環(huán)丁烷基或哌啶基。

92、在一個(gè)實(shí)施方案中，r7可以是甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、羥甲基、氰基、氨基、二甲基氨基、甲基羧酸酯基(methylcarboxylate)、叔丁基羧酸酯基(tert-butylcarboxylate)、硝基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基或噁二唑基甲基。

93、除非特別定義，本說明書在定義式1化合物時(shí)使用以下定義。

94、術(shù)語“烷基”是指直鏈或帶支鏈的烴基，優(yōu)選c1-c10烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等。

95、術(shù)語“環(huán)烷基”是指部分飽和或完全飽和的單環(huán)烴或稠環(huán)烴，優(yōu)選c3-c10環(huán)烷基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。

96、術(shù)語“羥基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)定義為-oh，術(shù)語“烷氧基”是指烷基氧基，其中羥基的氫原子被1個(gè)至10個(gè)烷基取代，除非另有定義。

97、術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟/氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。

98、術(shù)語“鹵代烷基”和“鹵代烷氧基”是指經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)鹵素原子取代的烷基或烷氧基。

99、術(shù)語“雜原子”是指n、o或s。

100、術(shù)語“芳基”是指芳香烴，包括多環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，其中碳環(huán)的芳香環(huán)或雜芳基環(huán)與一個(gè)或多于一個(gè)其他環(huán)稠合。優(yōu)選地，其是c5-12芳基，更優(yōu)選c5-10芳基。例如，芳基包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基等。還包括其中雜芳基環(huán)與環(huán)烷基或非芳香族雜環(huán)稠合的基團(tuán)，如茚滿基或四氫苯并吡喃基。

101、術(shù)語“雜芳基”或“芳香族雜環(huán)”是指具有一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子作為環(huán)原子、并且形成可以與苯并或c3-8環(huán)烷基稠合的單環(huán)或稠環(huán)的3元至12元、更優(yōu)選5元至10元芳香族烴基。例如，雜芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噁二唑基、異噁二唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基等。

102、根據(jù)本發(fā)明的雜環(huán)化合物的代表性實(shí)例如下：

103、[1]7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

104、[2](7-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

105、[3]3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯，

106、[4](7-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

107、[5](7-(3-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

108、[6]3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

109、[7](7-(3-氨基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

110、[8](7-(2-氯吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

111、[9](7-(5-氨基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

112、[10]4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酸，

113、[11]4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯，

114、[12](7-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

115、[13](7-(4-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

116、[14](7-(4-氨基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

117、[15]4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

118、[16](7-(6-硝基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

119、[17](7-(6-氨基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

120、[18]5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氰基吡啶，

121、[19](7-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

122、[20](7-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

123、[21](7-(3-氯-4-羥基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮]，

124、[22]2-氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

125、[23]2-(二甲基氨基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

126、[24](7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

127、[25](7-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

128、[26](7-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

129、[27]n-甲基-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

130、[28]n-異丙基-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

131、[29]氮雜環(huán)丁烷-1-基(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮，

132、[30]n-(2-甲氧基乙基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

133、[31]n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

134、[32]n-(環(huán)丙基甲基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

135、[33]n-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

136、[34]哌嗪-1-基(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮，

137、[35]4-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯，

138、[36]n-(2-氰基乙基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

139、[37]3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-3-基)苯甲酰胺，

140、[38]3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-4-基)苯甲酰胺，

141、[39](7-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

142、[40]n-甲基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺，

143、[41]氮雜環(huán)丁烷-1-基(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮，

144、[42](3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮，

145、[43](7-(5-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

146、[44](3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮，

147、[45]n-(2-甲氧基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺，

148、[46]n-(環(huán)丙基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺，

149、[47]n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺，

150、[48]哌嗪-1-基(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮，

151、[49](4-甲基哌嗪-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮，

152、[50](4-異丙基哌嗪-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮，

153、[51]n-(2-氰基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺，

154、[52]n-(氰基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺，

155、[53]5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-3-基)煙酰胺，

156、[54]5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-4-基)煙酰胺，

157、[55]n-(異噁唑-3-基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺，

158、[56]5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(噠嗪-4-基)煙酰胺，

159、[57]5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(噻唑-5-基甲基)煙酰胺，

160、[58]n-甲基-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

161、[59]n,n-二甲基-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

162、[60]n-異丙基-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

163、[61]氮雜環(huán)丁烷-1-基(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮，

164、[62]n-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

165、[63]n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

166、[64]n-(環(huán)丙基甲基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

167、[65]n-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

168、[66]哌嗪-1-基(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮，

169、[67](4-甲基哌嗪-1-基)(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮，

170、[68](4-異丙基哌嗪-1-基)(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮，

171、[69]n-(2-氰基乙基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

172、[70]n-(氰基甲基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

173、[71]4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-3-基)苯甲酰胺，

174、[72]4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-4-基)苯甲酰胺，

175、[73]n-(異噁唑-3-基甲基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

176、[74](7-(6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

177、[75]n-甲基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺，

178、[76]n-異丙基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺，

179、[77]氮雜環(huán)丁烷-1-基(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲酮，

180、[78]n-(2-甲氧基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺，

181、[79]n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺，

182、[80]n-(環(huán)丙基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺，

183、[81]n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺，

184、[82]哌嗪-1-基(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲酮，

185、[83](4-甲基哌嗪-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲酮，

186、[84](4-異丙基哌嗪-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲酮，

187、[85]n-(2-氰基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺，

188、[86]n-(氰基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺，

189、[87]5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-3-基)吡啶甲酰胺，

190、[88]5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-4-基)吡啶甲酰胺，

191、[89]n-(異噁唑-3-基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺，

192、[90]n-(2-氰基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)呋喃-2-甲酰胺，

193、[91]3-甲氧基-n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)丙酰胺，

194、[92]1-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)脲，

195、[93]1-甲基-n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺，

196、[94]n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)環(huán)丙基甲酰胺，

197、[95]n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)煙酰胺，

198、[96]n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)環(huán)己基甲酰胺，

199、[97]n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺，

200、[98]3-甲氧基-n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)丙酰胺，

201、[99]1-甲基-n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺，

202、[100]n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)環(huán)丙基甲酰胺，

203、[101]n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)煙酰胺，

204、[102]n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)環(huán)己基甲酰胺，

205、[103]3-甲氧基-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)丙酰胺，

206、[104]2-(二甲基氨基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺，

207、[105]2-氧代-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺，

208、[106]n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，

209、[107](7-(6-((3-甲氧基丙基)氨基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

210、[108](7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

211、[109](7-(6-(異丙基氨基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

212、[110]哌啶-1-基(7-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

213、[111](7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

214、[112]n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺，

215、[113](7-(3-(1h-四唑-5-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

216、[114](7-(4-(1h-四唑-5-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

217、[115]3-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮，

218、[116]3-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮，

219、[117]3-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮，

220、[118](7-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

221、[119](z)-5-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)亞芐基)噻唑烷-2,4-二酮，

222、[120]4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯，

223、[121](7-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

224、[122](7-(苯并呋喃-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

225、[123](7-(苯并呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

226、[124](7-(苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

227、[125](7-(1h-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

228、[126](7-(1h-吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

229、[127](7-(苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

230、[128](7-(萘-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

231、[129](7-(萘-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

232、[130]哌啶-1-基(7-(喹啉-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

233、[131]7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，

234、[132]2-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，

235、[133]2-異丙基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，

236、[134]7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異喹啉-1(2h)-酮，

237、[135]2-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異喹啉-1(2h)-酮，

238、[136]6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，

239、[137]2-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，

240、[138]6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異喹啉-1(2h)-酮，

241、[139]2-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異喹啉-1(2h)-酮，

242、[140]6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

243、[141]2-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

244、[142]2-異丙基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

245、[143]5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

246、[144]2-甲基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

247、[145]6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)喹啉-2(1h)-酮，

248、[146]4-((3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)苯甲腈，

249、[147]3-((3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)吡啶-2(1h)-酮，

250、[148]哌啶-1-基(7-((嘧啶-2-基甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

251、[149]哌啶-1-基(7-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

252、[150](7-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

253、[151]1-(7-(喹啉-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)戊-1-酮，

254、[152]4-(3-乙?；吝虿1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

255、[153]4-(3-(2-羥基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

256、[154]7-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，

257、[155]6-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

258、[156]4-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

259、[157](4-氟哌啶-1-基)(7-(4-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

260、[158]環(huán)己基(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

261、[159]7-(2-氨基-3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，

262、[160]7-(2-氨基-3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，

263、[161](7-(3-氯苯基)-1h-吲唑-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

264、[162](8-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

265、[163](8-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

266、[164](8-(4-氨基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

267、[165](8-(3-氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

268、[166](8-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

269、[167](8-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

270、[168](7-(4-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

271、[169](7-(3-氯苯基)-1h-吲哚-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

272、[170](6-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

273、[171](6-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

274、[172](6-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

275、[173](5-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

276、[174](4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

277、[175](4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

278、[176](4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)(哌啶-1-基)甲酮，

279、[177](4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮，

280、[178](5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

281、[179](5-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

282、[180](5-(4-氯苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

283、[181](5-(3,4-二甲氧基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

284、[182](5-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

285、[183](5-(呋喃-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

286、[184]哌啶-1-基(5-(吡啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮，

287、[185](5-(3-氯苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

288、[186](5-(3-氯-4-羥基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

289、[187](2-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮，

290、[188](5-(苯并呋喃-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

291、[189](5-(萘-2-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

292、[190](5-(1h-吲唑-6-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮，

293、[191]2-(2-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)異吲哚啉-1-酮，

294、[192](3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮，

295、[193]n-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺，

296、[194](7-((3-甲氧基苯基)硫代)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

297、[195]3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6h)-酮，

298、[196]2-(二甲基氨基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺，

299、[197]3-甲氧基-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，

300、[198]2-氧代-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺，

301、[199]6-甲基-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6h)-酮，

302、[200]n-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺，

303、[201]n-甲基磺酰基-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-甲酰胺，

304、[202]n-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-甲酰胺，

305、[203]4-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-羰基]哌嗪-2-酮，

306、[204]4-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-羰基]哌嗪-2,6-二酮，

307、[205]3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-甲腈，

308、[206](7-(6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

309、[207]3-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-4(3h)-酮，

310、[208](7-(6-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

311、[209](7-(6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

312、[210](7-(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

313、[211]7-[[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]氨基]-3,4-二氫-2h-異喹啉-1-酮，

314、[212]6-[[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]氨基]異吲哚啉-1-酮，

315、[213](3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]甲酮，

316、[214]2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]甲酮，

317、[215](7-(6-(2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

318、[216](7-(6-(2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

319、[217](7-(6-(7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

320、[218](7-(6-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

321、[219]1-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯，

322、[220](7-(6-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

323、[221](7-(6-(3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

324、[222](7-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

325、[223](7-(6-(6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

326、[224]7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)酞嗪-1(2h)-酮，

327、[225](6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-3-吡啶基]甲酮，

328、[226]2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-3-吡啶基]甲酮，

329、[227](2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

330、[228](2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

331、[229](7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

332、[230](3-羥基亞氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-3-吡啶基]甲酮，

333、[231]6-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮，

334、[232]3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，

335、[233]6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)酞嗪-1(2h)-酮，

336、[234]6-(3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

337、[235]4-[[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]氨基]-1h-嘧啶-6-酮，

338、[236]3-甲基-6-[[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]氨基]嘧啶-4-酮，

339、[237](3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]甲酮，

340、[238][7-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

341、[239]4-氯-n-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺，

342、[240]1,3,5-三甲基-n-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡唑-4-磺酰胺，

343、[241]5-氟-n-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-甲酰胺，

344、[242][7-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

345、[243]3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-羧酸，

346、[244]3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-羧酸甲酯，

347、[245]3-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)喹唑啉-4(3h)-酮，

348、[246]2-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2h)-酮，

349、[247]3-[3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮，

350、[248][7-[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-5-氟-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

351、[249][7-[5-氟-6-(嗎啉-4-羰基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

352、[250]3-氟-n-甲基-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-甲酰胺，

353、[251]3-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)喹唑啉-4(3h)-酮，

354、[252]2-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2h)-酮，

355、[253]3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲醛肟，

356、[254]2-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯甲腈，

357、[255]3-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮，

358、[256]3-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮，

359、[257](7-(2-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

360、[258]3-氯-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-羧酸，

361、[259][7-(3-氨基-1,2-苯并噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

362、[260][7-(3-氨基-1h-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

363、[261][7-(3-氨基-1-甲基-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

364、[262]3-氯-n-甲基-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-甲酰胺，

365、[263][7-[5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

366、[264](7-(2-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

367、[265](7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

368、[266](7-(2,6-二氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

369、[267](7-(2-氯嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

370、[268]2-甲基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯并[d]異噁唑-3(2h)-酮，

371、[269](7-(3-甲氧基苯并[d]異噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

372、[270]2-(二甲基氨基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氰基吡啶，

373、[271](7-(6-氟吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

374、[272](7-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

375、[273](7-(2,6-二氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

376、[274]n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，

377、[275]3-[2-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮，

378、[276][7-[4-氟-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

379、[277][7-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

380、[278]n-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，

381、[279](7-(3-氯-5-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

382、[280]5,6-二甲基-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，

383、[281](7-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

384、[282](7-(2,6-二氯吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

385、[283](7-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

386、[284](7-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

387、[285]3-氟-4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯甲腈，

388、[286][7-[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-5-氯-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

389、[287]n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)煙酰胺，

390、[288](7-(5,6-二氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

391、[289](7-(5-氯-6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

392、[290]2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

393、[291]3-氟-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

394、[292](7-(4-溴苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

395、[293]5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-甲腈，

396、[294][7-(2-羥基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

397、[295]3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮，

398、[296][7-[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

399、[297]3-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮，

400、[298](7-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

401、[299]3-(3-氟-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮，

402、[300][7-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

403、[301]n-(3-氯-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)煙酰胺，

404、[302][7-[4-(3-呋喃基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

405、[303][7-[3-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

406、[304]3-[2-氟-4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮，

407、[305]5-[4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]嘧啶-2-甲腈，

408、[306][7-[4-(2-羥基嘧啶-5-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

409、[307]5-[4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]嘧啶-2-甲酰胺，

410、[308]3-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

411、[309][7-(3-氨基-1h-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

412、[310][7-(3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

413、[311]n-(3-氯-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，

414、[312]3-硝基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈，

415、[313](7-(6-溴吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

416、[314](7-(6-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

417、[315](7-(6-氯-2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

418、[316]3-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

419、[317][7-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

420、[318](7-(5-硝基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

421、[319](7-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

422、[320][7-(3-氨基-1,2-苯并噁唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

423、[321]3-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮，

424、[322](7-(3-氟-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

425、[323]3-(3-氟-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

426、[324][7-[4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

427、[325](7-(2-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

428、[326]n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)煙酰胺，

429、[327]n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，

430、[328](7-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

431、[329]3-(3-硝基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮，

432、[330](7-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

433、[331]3-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮，

434、[332]哌啶-1-基(7-(6-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

435、[333]1,2-二甲基-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-5-甲酰胺，

436、[334]n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺，

437、[335]5-氟-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)煙酰胺，

438、[336](7-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-甲基哌啶-1-基)甲酮，

439、[337](3-乙基哌啶-1-基)(7-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮，

440、[338](7-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮，

441、[339]3-(5-(3-(3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

442、[340]n-(2-硝基芐基)-n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)煙酰胺，

443、[341](7-(3-氟-5-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

444、[342](7-(3-硝基-5-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

445、[343](7-(3-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

446、[344](7-(6-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

447、[345](7-(3-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-(異噁唑-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

448、[346]1-哌啶基-[7-[4-(1h-吡唑-4-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]甲酮，

449、[347]1-哌啶基-[7-[4-(3-噻吩基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]甲酮，

450、[348][7-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

451、[349]5-[4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮，

452、[350][7-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

453、[351][7-[4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

454、[352][7-[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

455、[353]3-(5-(3-(3-甲基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

456、[354]3-(5-(3-(3-乙基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

457、[355](7-(6-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

458、[356](7-(2-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)-6-溴吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

459、[357](7-(2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

460、[358]7-[4-(1,2-二甲基咪唑并l-4-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

461、[359][7-[4-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

462、[360]5-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮，

463、[361]1-哌啶基-[7-[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]甲酮，

464、[362]n-(3-氟-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，

465、[363](7-(5-溴-2-(3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

466、[364][7-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

467、[365]1-哌啶基-[7-[6-(2-硫代-3h-1,3,4-噁二唑-5-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]甲酮，

468、[366](7-(2-(異噁唑-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

469、[367]3-(6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

470、[368]3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

471、[369](7-(2-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

472、[370]3-(5'-氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-[2,3'-聯(lián)吡啶]-6-基)噁唑烷-2-酮，

473、[371](7-(2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

474、[372]3-(6-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

475、[373]5-[3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮，

476、[374](7-(5-(1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

477、[375](7-(6-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5'-氟-[2,3'-聯(lián)吡啶]-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

478、[376](7-(5'-氟-6-嗎啉基-[2,3'-聯(lián)吡啶]-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

479、[377](7-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

480、[378]6-(3-(3-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

481、[379][7-[5-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

482、[380][7-[5-氟-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

483、[381][7-[6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-氟-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

484、[382]6-(3-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

485、[383]3-(5-(3-(3-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

486、[384]3-(5-(3-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，

487、[385](r)-6-(3-(3-甲基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

488、[386](s)-6-(3-(3-甲基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

489、[387]6-(3-(3-甲基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

490、[388]n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺，

491、[389]2-苯基-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺，

492、[390]6-(3-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

493、[391]6-(3-(6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

494、[392]6-(3-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

495、[393]6-(3-(3-乙基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

496、[394][7-[5-氟-6-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

497、[395](7-(1-((1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

498、[396]3-((4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮，

499、[397](7-(2-(1-((1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮，

500、[398]6-(3-(3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

501、[399][7-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

502、[400]6-(3-(3-異丙基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

503、[401]6-(3-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

504、[402]2-(5-氟吡啶-3-基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺，

505、[403]n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-2-(嘧啶-5-基)乙酰胺，

506、[404][7-[2-[5-(二氟甲基)-1-氧代-1,3,4-噻二唑-2-基]嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

507、[405]6-(3-(6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

508、[406]2-(4-氯苯氧基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺，

509、[407]n-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-2-嘧啶-5-基-乙酰胺，

510、[408]n-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酰胺，

511、[409]2-(5-氟吡啶-3-基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺，

512、[410]2-(4-氯苯氧基)-n-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]乙酰胺，

513、[411]6-(3-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，

514、[412]6-(3-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮，和

515、[413]3-羥基-5-[2-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲腈。

516、根據(jù)本發(fā)明的由上式1表示的化合物可以以前藥、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽的形式制備和使用，以增強(qiáng)體內(nèi)吸收或增加溶解度，因此前藥、水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

517、術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物的物質(zhì)。經(jīng)常使用前藥，因?yàn)樵谀承┣闆r下，它們比母體藥物更容易施用。例如，它們通過口服施用可能是生物可利用的，而母體藥物可能不是。前藥在藥物組合物中的溶解度也可能比母體藥物有所提高。例如，前藥可以是根據(jù)本發(fā)明的化合物的體內(nèi)可水解的酯及其藥學(xué)上可接受的鹽。前藥的另一個(gè)實(shí)例可以是與酸性基團(tuán)連接的短肽(聚氨基酸)，所述酸性基團(tuán)被代謝以顯示肽的活性位點(diǎn)。

518、術(shù)語“水合物”是指本發(fā)明的化合物或其鹽，其含有通過非共價(jià)分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量量或非化學(xué)計(jì)量量的水。

519、術(shù)語“溶劑化物”是指本發(fā)明的化合物或其鹽，其包含化學(xué)計(jì)量量或非化學(xué)計(jì)量量的通過非共價(jià)分子間力結(jié)合的溶劑。因此，優(yōu)選的溶劑包括那些揮發(fā)性的、無毒的和/或適于向人類施用的溶劑。

520、術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)式或分子式但結(jié)構(gòu)或空間不同的本發(fā)明化合物或其鹽。這種異構(gòu)體包括結(jié)構(gòu)異構(gòu)體如互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體如具有不對稱碳中心的r異構(gòu)體或s異構(gòu)體，以及幾何異構(gòu)體(反式，順式)。所有這些異構(gòu)體及其混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

521、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物的鹽形式，其不會對施用該化合物的生物體造成嚴(yán)重刺激，并且不會損害該化合物的生物活性和物理性質(zhì)。藥用鹽包括由酸形成的酸加成鹽，其形成含有藥學(xué)上可接受的陰離子的無毒酸加成鹽，例如無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等，有機(jī)羧酸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸等，磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。例如，藥學(xué)上可接受的羧酸鹽包括由鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等形成的金屬鹽或堿土金屬鹽；氨基酸鹽，如賴氨酸鹽，精氨酸鹽、胍鹽等；有機(jī)鹽，如二環(huán)己基胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽堿和三乙胺。根據(jù)本發(fā)明的式1化合物可以通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成其鹽。

522、本發(fā)明還提供了用于制備式1化合物的方法。

523、用于制備本發(fā)明的式1化合物的方法由方案1至方案55舉例說明，并且所述用于制備本發(fā)明的式1化合物的方法不旨在限制用于制備本發(fā)明的式1化合物的方法。用于制備反應(yīng)方案1至反應(yīng)方案55的化合物的方法僅僅是實(shí)例，并且顯而易見地，根據(jù)具體的取代基，它們可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地修改。

524、本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的由式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

525、本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病的方法，其包括向有需要的對象施用治療有效量的由式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

526、本發(fā)明還提供了由式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分在制備用于預(yù)防或治療15-pgdh相關(guān)疾病的藥物中的用途。

527、在一個(gè)實(shí)施方案中，15-pgdh相關(guān)疾病可以是選自以下的一種或多于一種：炎癥性疾病(炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病)、慢性阻塞性肺疾病(copd)、白塞病、急性肝損傷、急性腎損傷、急性肺損傷、膿毒癥、哮喘與肺部疾病的加重、消化性潰瘍(nsaid所導(dǎo)致的潰瘍)、血管炎綜合征、非酒精性脂肪性肝病(nash)、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、間質(zhì)性膀胱炎、前列腺炎綜合征)、纖維化(肺纖維化(特發(fā)性肺纖維化)、腎纖維化(腎小球硬化)、心臟纖維化(心肌纖維化)、口腔纖維化、三角肌纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、硬皮病)、自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、重癥聯(lián)合免疫缺陷綜合征(scid))、眼科疾病(干眼癥、結(jié)膜炎、角膜炎)、血小板減少(藥物誘導(dǎo)性血小板減少、自身免疫性血小板減少、特發(fā)性血小板減少、病毒感染所致血小板減少)；肌病(肌營養(yǎng)不良、肌肉損傷)、貧血(再生障礙性貧血、慢性病貧血、范科尼貧血、β-地中海貧血或不明原因貧血)、循環(huán)疾病(心臟疾病(心絞痛、心力衰竭、心肌梗死)、腎臟疾病(慢性腎臟病、腎功能衰竭)、卒中、肺動脈高壓、外周循環(huán)障礙)、神經(jīng)細(xì)胞死亡(精神障礙、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)損傷)、血細(xì)胞減少(免疫性血細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少)、骨質(zhì)疏松、骨折、白血病(急性髓系白血病(aml)、急性淋巴細(xì)胞白血病(all)、慢性髓系白血病(cml))、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)、輻射暴露毒性、表達(dá)15-pgdh的癌癥、多發(fā)性骨髓瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)、純紅細(xì)胞再生障礙、巨核細(xì)胞增多癥(megakaryocytosis)、威斯科特-奧爾德里奇綜合征、鐮狀細(xì)胞病、hurler綜合征、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、骨髓增生異常(myelodysplasia)、迪謝內(nèi)肌營養(yǎng)不良、實(shí)體瘤、慢性肉芽腫病、系統(tǒng)性硬化癥、瘢痕、創(chuàng)面、耳科疾病(眩暈、耳鳴、平衡障礙)、脫發(fā)、皮膚衰老、牙周病、糖尿病、干細(xì)胞與骨髓移植或器官移植、宮頸成熟、阿爾茨海默病、以及帕金森病。

528、作為測量本發(fā)明雜環(huán)化合物的15-pgdh抑制活性的結(jié)果，證實(shí)了其表現(xiàn)出優(yōu)異的15-pgdh抑制活性。

529、本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含由式1表示的雜環(huán)化合物、其水合物、其溶劑化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的添加劑。

530、上述添加劑可以包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，并且可以根據(jù)傳統(tǒng)方法配制成口服制劑的形式，例如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、氣霧劑；外用制劑；栓劑；和無菌的可注射溶液。

531、藥學(xué)上可接受的載體包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、淀粉、阿拉伯膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥基苯甲酸甲酯(methylhydroxybenzoate)、羥基苯甲酸丙酯(propylhydroxybenzoate)、滑石、硬脂酸鎂、礦物油等。此外，還包括稀釋劑或賦形劑，如填充劑、膨脹劑(bulking?agent)、黏合劑、濕潤劑、崩解劑和表面活性劑?？诜腆w制劑包括片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等，并且這些固體制劑可以含有至少一種賦形劑，例如淀粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖、明膠等，并且可以包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石等。口服液體制劑包括混懸劑、口服溶液劑、乳劑、糖漿劑等，并且可以包含稀釋劑，如水或液體石蠟、濕潤劑、甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑等。非消化道制劑包括無菌水溶液、非水溶劑、混懸液、乳劑、霜劑、凍干制劑、栓劑，并且非水溶劑和混懸劑包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油和可注射的酯如油酸乙酯。可以使用的栓劑基質(zhì)包括合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐溫61、可可脂、三月桂酸甘油酯油(laurin?butter)和甘油明膠。

532、本發(fā)明藥物組合物中含有的活性成分的劑量根據(jù)患者的狀況和體重、疾病的程度、活性成分的形式、施用途徑和周期而變化，并且可以根據(jù)患者適當(dāng)調(diào)整。例如，活性成分可以以每天0.0001mg/kg至1000mg/kg、優(yōu)選0.001mg/kg至100mg/kg的劑量施用，并且該劑量可以每天施用一次或分幾次施用。此外，基于組合物的總重量，本發(fā)明的藥物組合物可以含有重量百分比為0.001％至90％的活性成分。

533、本發(fā)明的藥物組合物可以通過各種途徑，例如經(jīng)口服、經(jīng)皮、經(jīng)腹膜內(nèi)、經(jīng)直腸或通過靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、子宮內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射，施用至哺乳動物如大鼠、小鼠、家畜和人類。

534、在下文中，將通過實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例旨在說明本發(fā)明，本發(fā)明的范圍不限于此。

535、實(shí)施例1：7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

536、<方案1>

537、

538、步驟1-1：將吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(1.0g，6.18毫摩爾)溶解在四氫呋喃(20ml)中，并將溫度降至-20℃。緩慢加入溶解于1m四氫呋喃(18.5ml，18.5毫摩爾)中的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，并將混合物攪拌30分鐘。將溶解于四氫呋喃(5ml)中的碘(1.878g，7.4毫摩爾)加入到反應(yīng)溶液中，并將混合物攪拌30分鐘，然后將溫度緩慢升至室溫，并將混合物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用二氯甲烷(50ml×3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。在用少量二氯甲烷固化、過濾和空氣干燥之后，獲得目標(biāo)化合物1-1(1.86g，94％)。

539、步驟1-2：將化合物1-1(1.7g，5.9毫摩爾)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入hatu(2.69g，7.1毫摩爾)和dipea(3.1ml，17.7毫摩爾)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)溶液中加入哌啶(0.7ml，7.1毫摩爾)，并將混合物攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，并依次用水(50ml)、飽和氯化銨水溶液(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用乙醚/乙酸乙酯(10:1)溶液(20ml)固化后，進(jìn)行過濾和空氣干燥以獲得目標(biāo)化合物1-2(1.51g，72％)。[hatu(1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽，六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲鎓鹽)，dipea(n,n-二異丙基乙基胺)]。

540、步驟1-3：將化合物1-2(70mg，0.19毫摩爾)溶解在1,4-二氧六環(huán)(1,4-dioxane)(7ml)中，加入苯硼酸(24mg，0.19毫摩爾)、四(三苯基膦)鈀(57mg，0.04毫摩爾)和2m碳酸鉀水溶液(0.19ml，0.39毫摩爾)，通入氮?dú)?0分鐘，然后將混合物在100℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液并用二氯甲烷(10ml)稀釋。使用硅藻土(celite)濾出剩余的鈀，用水和鹽水洗滌濾液。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物1(42.3mg，70％)。

541、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.23(s,1h),7.90(ddd,j＝16.6,8.4,2.0hz,3h),7.60-7.45(m,4h),7.16(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.62(t,j＝5.4hz,4h),1.65(s,2h),1.60-1.43(m,4h).

542、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h20n3o[m+h]+:306.2,實(shí)測值:306.2

543、實(shí)施例2.(7-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

544、實(shí)施例3.3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯

545、實(shí)施例4.(7-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

546、實(shí)施例5.(7-(3-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

547、實(shí)施例6.3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

548、實(shí)施例8.(7-(2-氯吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

549、實(shí)施例10.4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酸

550、實(shí)施例11.4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯

551、實(shí)施例12.(7-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

552、實(shí)施例13.(7-(4-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

553、實(shí)施例15.4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

554、實(shí)施例16.(7-(6-硝基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

555、實(shí)施例18.5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氰基吡啶

556、實(shí)施例19.(7-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

557、實(shí)施例20.(7-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

558、實(shí)施例21.(7-(3-氯-4-羥基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮]

559、實(shí)施例22.2-氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

560、實(shí)施例23.2-(二甲基氨基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

561、實(shí)施例24.(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

562、實(shí)施例25.(7-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

563、實(shí)施例120.4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯

564、實(shí)施例121.(7-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

565、實(shí)施例122.(7-(苯并呋喃-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

566、實(shí)施例123.(7-(苯并呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

567、實(shí)施例124.(7-(苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

568、實(shí)施例125.(7-(1h-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

569、實(shí)施例126.(7-(1h-吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

570、實(shí)施例127.(7-(苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

571、實(shí)施例128.(7-(萘-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

572、實(shí)施例129.(7-(萘-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

573、實(shí)施例130.哌啶-1-基(7-(喹啉-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

574、實(shí)施例131.7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮

575、實(shí)施例134.7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異喹啉-1(2h)-酮

576、實(shí)施例136.6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮

577、實(shí)施例138.6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異喹啉-1(2h)-酮

578、實(shí)施例140.6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

579、實(shí)施例143.5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

580、實(shí)施例145.6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)喹啉-2(1h)-酮

581、實(shí)施例195.3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6h)-酮

582、實(shí)施例205.3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-甲腈

583、實(shí)施例207.3-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-4(3h)-酮

584、實(shí)施例224.7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)酞嗪-1(2h)-酮

585、實(shí)施例232.3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮

586、實(shí)施例233.6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)酞嗪-1(2h)-酮

587、實(shí)施例244.3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-羧酸甲酯

588、實(shí)施例245.3-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)喹唑啉-4(3h)-酮

589、實(shí)施例246.2-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2h)-酮

590、實(shí)施例251.3-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)喹唑啉-4(3h)-酮

591、實(shí)施例252.2-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2h)-酮

592、實(shí)施例254.2-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯甲腈

593、實(shí)施例255.3-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮

594、實(shí)施例256.3-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮

595、實(shí)施例264.(7-(2-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

596、實(shí)施例265.(7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

597、實(shí)施例266.(7-(2,6-二氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

598、實(shí)施例267.(7-(2-氯嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

599、實(shí)施例268.2-甲基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯并[d]異噁唑-3(2h)-酮

600、實(shí)施例269.(7-(3-甲氧基苯并[d]異噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

601、實(shí)施例270.2-(二甲基氨基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氰基吡啶

602、實(shí)施例271.(7-(6-氟吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

603、實(shí)施例272.(7-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

604、實(shí)施例273.(7-(2,6-二氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

605、實(shí)施例279.(7-(3-氯-5-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

606、實(shí)施例280.5,6-二甲基-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫-7h-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮

607、實(shí)施例281.(7-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

608、實(shí)施例282.(7-(2,6-二氯吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

609、實(shí)施例283.(7-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

610、實(shí)施例284.(7-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

611、實(shí)施例285.3-氟-4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯甲腈

612、實(shí)施例288.(7-(5,6-二氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

613、實(shí)施例289.(7-(5-氯-6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

614、實(shí)施例290.2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

615、實(shí)施例291.3-氟-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

616、實(shí)施例292.(7-(4-溴苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

617、實(shí)施例293.5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-甲腈

618、實(shí)施例294.[7-(2-羥基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

619、實(shí)施例298.(7-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

620、實(shí)施例312.3-硝基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

621、實(shí)施例313.(7-(6-溴吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

622、實(shí)施例314.(7-(6-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

623、實(shí)施例315.(7-(6-氯-2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

624、實(shí)施例318.(7-(5-硝基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

625、對于實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4、實(shí)施例5、實(shí)施例6、實(shí)施例8、實(shí)施例10、實(shí)施例11、實(shí)施例12、實(shí)施例13、實(shí)施例15、實(shí)施例16、實(shí)施例18、實(shí)施例19、實(shí)施例20、實(shí)施例21、實(shí)施例22、實(shí)施例23、實(shí)施例24、實(shí)施例25、實(shí)施例120、實(shí)施例121、實(shí)施例122、實(shí)施例123、實(shí)施例124、實(shí)施例125、實(shí)施例126、實(shí)施例127、實(shí)施例128、實(shí)施例129、實(shí)施例130、實(shí)施例131、實(shí)施例134、實(shí)施例136、實(shí)施例138、實(shí)施例140、實(shí)施例143、實(shí)施例145、實(shí)施例195、實(shí)施例205、實(shí)施例207、實(shí)施例224、實(shí)施例232、實(shí)施例233、實(shí)施例244、實(shí)施例245、實(shí)施例246、實(shí)施例251、實(shí)施例252、實(shí)施例254、實(shí)施例255、實(shí)施例256、實(shí)施例264、實(shí)施例265、實(shí)施例266、實(shí)施例267、實(shí)施例268、實(shí)施例269、實(shí)施例270、實(shí)施例271、實(shí)施例272、實(shí)施例273、實(shí)施例279、實(shí)施例280、實(shí)施例281、實(shí)施例282、實(shí)施例283、實(shí)施例284、實(shí)施例285、實(shí)施例288、實(shí)施例289、實(shí)施例290、實(shí)施例291、實(shí)施例292、實(shí)施例293、實(shí)施例294、實(shí)施例298、實(shí)施例312、實(shí)施例313、實(shí)施例314、實(shí)施例315、實(shí)施例318，使用相應(yīng)的化合物和化合物1-2，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表1所示。

626、[表1]

627、

628、

629、

630、

631、

632、

633、

634、

635、

636、

637、

638、

639、

640、

641、

642、

643、實(shí)施例7.(7-(3-氨基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

644、<方案2>

645、

646、將化合物5(0.331g，0.94毫摩爾)溶解于甲醇(16.5ml)中，并加入鈀/碳(0.025g，0.24毫摩爾)。向反應(yīng)溶液中充入氫氣并攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用硅藻土(celite)去除剩余的鈀，并濃縮濾液。加入二氯甲烷(30ml)，混合物用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物7(0.297g，95％)。

647、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.21(s,1h),7.83(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.47(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.17(d,j＝7.8hz,1h),7.09(t,j＝2.0hz,1h),7.05(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),6.99-6.94(m,1h),6.75-6.68(m,1h),5.27(s,2h),3.62(t,j＝5.4hz,4h),1.65(d,j＝5.2hz,2h),1.57(s,4h).

648、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h21n4o[m+h]+:321.2,實(shí)測值:321.2.

649、實(shí)施例9.(7-(5-氨基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

650、實(shí)施例14.(7-(4-氨基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

651、實(shí)施例17.(7-(6-氨基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

652、對于實(shí)施例9、實(shí)施例14和實(shí)施例17，使用相應(yīng)的化合物和化合物1-2，通過依次使用實(shí)施例1中的步驟1-3的合成方法和實(shí)施例7的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表2所示。

653、[表22]

654、

655、實(shí)施例26.(7-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

656、<方案3>

657、

658、步驟26-1：使用化合物1-2和3-羧基苯硼酸，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物26-1。

659、步驟26-2：使用化合物26-1和嗎啉，通過與實(shí)施例1的步驟1-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物26。

660、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.03-7.92(m,3h),7.65-7.54(m,2h),7.38(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),6.98(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),3.78-3.60(m,12h),1.74-1.66(m,6h).

661、ms(esi,lr)計(jì)算值c24h27n4o3[m+h]+:419.2,實(shí)測值:419.2.

662、實(shí)施例27.n-甲基-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

663、實(shí)施例28.n-異丙基-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺，

664、實(shí)施例29.氮雜環(huán)丁烷-1-基(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮

665、實(shí)施例30.n-(2-甲氧基乙基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

666、實(shí)施例31.n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

667、實(shí)施例32.n-(環(huán)丙基甲基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

668、實(shí)施例33.n-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

669、實(shí)施例35.4-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯

670、實(shí)施例36.n-(2-氰基乙基)-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

671、實(shí)施例37.3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-3-基)苯甲酰胺

672、實(shí)施例38.3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-4-基)苯甲酰胺

673、對于實(shí)施例27、實(shí)施例28、實(shí)施例29、實(shí)施例30、實(shí)施例31、實(shí)施例32、實(shí)施例33、實(shí)施例35、實(shí)施例36、實(shí)施例37和實(shí)施例38，使用相應(yīng)的化合物和化合物26-1，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表3所示。

674、[表3]

675、

676、

677、

678、實(shí)施例34.哌嗪-1-基(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮

679、<方案4>

680、

681、將化合物35(0.1g，0.19毫摩爾)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并在0℃下攪拌10分鐘。加入溶于4n鹽酸(0.48ml)中的1,4-二氧六環(huán)，混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液并使用柱層析分離以獲得目標(biāo)化合物34(36mg，44％)。

682、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.25(s,1h),8.07(d,j＝1.7hz,1h),8.01(dt,j＝7.5,1.7hz,1h),7.91(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.71-7.60(m,2h),7.54(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.23(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),3.76(s,4h),3.62(t,j＝5.5hz,4h),3.20(t,j＝5.1hz,4h),1.66(d,j＝5.2hz,2h),1.57(s,4h).

683、ms(esi,lr)計(jì)算值c24h28n5o2[m+h]+:418.2,實(shí)測值:418.2.

684、實(shí)施例39.(7-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

685、<方案5>

686、

687、步驟39-1：使用化合物1-2和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物39-1。

688、步驟39-2：使用化合物39-1和嗎啉，通過與實(shí)施例1的步驟1-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物39。

689、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.15(d,j＝2.2hz,1h),8.77(d,j＝2.0hz,1h),8.48(t,j＝2.1hz,1h),8.27(s,1h),7.95(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.55(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.36(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.67(s,4h),3.63(t,j＝5.4hz,6h),3.47(s,2h),1.66(d,j＝5.7hz,2h),1.57(d,j＝7.4hz,4h).

690、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h26n5o3[m+h]+:420.2,實(shí)測值:420.2.

691、實(shí)施例40.n-甲基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺

692、實(shí)施例41.氮雜環(huán)丁烷-1-基(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮

693、實(shí)施例42.(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮

694、實(shí)施例43.(7-(5-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

695、實(shí)施例44.(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮

696、實(shí)施例45.n-(2-甲氧基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺

697、實(shí)施例46.n-(環(huán)丙基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺

698、實(shí)施例47.n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺

699、實(shí)施例51.n-(2-氰基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺

700、實(shí)施例52.n-(氰基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺

701、實(shí)施例53.5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-3-基)煙酰胺

702、實(shí)施例54.5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-4-基)煙酰胺

703、實(shí)施例55.n-(異噁唑-3-基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺

704、實(shí)施例56.5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(噠嗪-4-基)煙酰胺

705、實(shí)施例57.5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(噻唑-5-基甲基)煙酰胺

706、實(shí)施例192.(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮

707、實(shí)施例193.n-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺

708、實(shí)施例201.n-甲基磺酰基-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-甲酰胺

709、實(shí)施例203.4-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-羰基]哌嗪-2-酮

710、實(shí)施例204.4-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-羰基]哌嗪-2,6-二酮

711、實(shí)施例225.(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-3-吡啶基]甲酮

712、實(shí)施例226.2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-3-吡啶基]甲酮，

713、對于實(shí)施例40、實(shí)施例41、實(shí)施例42、實(shí)施例43、實(shí)施例44、實(shí)施例45、實(shí)施例46、實(shí)施例47、實(shí)施例51、實(shí)施例52、實(shí)施例53、實(shí)施例54、實(shí)施例55、實(shí)施例56、實(shí)施例57、實(shí)施例192、實(shí)施例193、實(shí)施例201、實(shí)施例203、實(shí)施例204、實(shí)施例225和實(shí)施例226，使用相應(yīng)的化合物和化合物39-1，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表4所示。

714、[表4]

715、

716、

717、

718、

719、

720、

721、實(shí)施例48.哌嗪-1-基(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮

722、實(shí)施例200.n-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)煙酰胺

723、使用相應(yīng)的化合物和化合物39-1，通過依次使用與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法和實(shí)施例34的合成方法，獲得目標(biāo)化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表5所示。

724、[表5]

725、

726、實(shí)施例49.(4-甲基哌嗪-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮

727、<方案6>

728、

729、將化合物48(50mg，0.12毫摩爾)溶解在乙醇(0.6ml)和水(0.6ml)中，加入37％甲醛(17.8μl，0.24毫摩爾)，并將混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。將氰基硼氫化鈉(15mg，0.24毫摩爾)和乙酸(6.8μl，0.12毫摩爾)加入到反應(yīng)溶液中，并將混合物在60℃下攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液并使用柱層析分離以獲得目標(biāo)化合物49(30mg，57％)。

730、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.14(d,j＝2.1hz,1h),8.74(d,j＝2.0hz,1h),8.45(t,j＝2.1hz,1h),8.27(s,1h),7.94(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.55(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.36(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),3.64(q,j＝8.5hz,6h),3.44(s,2h),2.37(d,j＝19.9hz,4h),2.21(s,3h),1.65(d,j＝5.5hz,2h),1.57(d,j＝7.2hz,4h).

731、ms(esi,lr)計(jì)算值c24h29n6o2[m+h]+:433.2,實(shí)測值:433.1.

732、實(shí)施例202.n-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-甲酰胺

733、

734、使用化合物200和相應(yīng)的化合物，使用與實(shí)施例49相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物202。

735、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.68-9.54(m,1h),9.26(t,j＝2.4hz,1h),9.18(d,j＝5.6hz,1h),8.81(t,j＝2.0hz,1h),7.98-7.93(m,1h),7.56(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.38(dd,j＝7.1,2.9hz,1h),4.49(s,1h),4.16(dt,j＝18.1,8.5hz,2h),3.62(t,j＝5.4hz,4h),2.89(d,j＝5.5hz,4h),2.73(s,1h),1.65(q,j＝5.6hz,2h),1.60-1.51(m,4h).

736、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h27n6o2[m+h]+:419.1,實(shí)測值:419.1.

737、實(shí)施例50.(4-異丙基哌嗪-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)甲酮

738、

739、使用化合物48和丙酮，通過實(shí)施例49中使用的合成方法獲得目標(biāo)化合物50。

740、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.14(d,j＝2.2hz,1h),8.75(d,j＝2.1hz,1h),8.45(t,j＝2.1hz,1h),8.27(s,1h),7.94(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.55(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.36(dd,j＝7.0,1.3hz,1h),3.63(t,j＝5.5hz,6h),3.42(s,2h),2.70(p,j＝6.5hz,1h),2.49(d,j＝12.9hz,4h),1.65(d,j＝5.1hz,2h),1.57(s,4h),0.98(d,j＝6.5hz,6h).

741、ms(esi,lr)計(jì)算值c26h33n6o2[m+h]+:461.3,實(shí)測值:461.2.

742、實(shí)施例58.n-甲基-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

743、實(shí)施例59.n,n-二甲基-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

744、實(shí)施例60.n-異丙基-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

745、實(shí)施例61.氮雜環(huán)丁烷-1-基(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮

746、實(shí)施例62.n-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

747、實(shí)施例63.n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

748、實(shí)施例64.n-(環(huán)丙基甲基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

749、實(shí)施例65.n-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

750、實(shí)施例69.n-(2-氰基乙基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

751、實(shí)施例70.n-(氰基甲基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

752、實(shí)施例71.4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-3-基)苯甲酰胺

753、實(shí)施例72.4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-4-基)苯甲酰胺

754、實(shí)施例73.n-(異噁唑-3-基甲基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

755、對于實(shí)施例58、實(shí)施例59、實(shí)施例60、實(shí)施例61、實(shí)施例62、實(shí)施例63、實(shí)施例64、實(shí)施例65、實(shí)施例69、實(shí)施例70、實(shí)施例71、實(shí)施例72和實(shí)施例73，使用相應(yīng)的化合物和化合物10，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表6所示。

756、[表6]

757、

758、

759、

760、

761、實(shí)施例66.哌嗪-1-基(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮

762、

763、使用化合物10和1-boc-哌嗪，通過依次使用實(shí)施例1中的步驟1-2的合成方法和實(shí)施例34的合成方法，獲得目標(biāo)化合物66。

764、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.24(s,1h),8.03(d,j＝8.1hz,2h),7.90(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.65(d,j＝8.3hz,2h),7.53(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.22(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.62(t,j＝5.4hz,8h),3.18(s,4h),1.66(d,j＝5.8hz,2h),1.57(d,j＝7.4hz,4h).

765、ms(esi,lr)計(jì)算值c24h28n5o2[m+h]+:418.2,實(shí)測值:418.1.

766、實(shí)施例67.(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮

767、實(shí)施例68.(4-異丙基哌嗪-1-基)(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮

768、對于實(shí)施例67和實(shí)施例68，使用相應(yīng)的化合物和化合物66，通過與實(shí)施例49相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表7所示。

769、[表7]

770、

771、實(shí)施例74.(7-(6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

772、<方案7>

773、

774、使用化合物1-2和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯，通過與實(shí)施例39相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物74。

775、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.15(d,j＝2.1hz,1h),8.77(d,j＝2.0hz,1h),8.48(t,j＝2.1hz,1h),8.27(s,1h),7.95(dd,j＝9.0,1.3hz,1h),7.55(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.36(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),3.64(q,j＝9.3hz,10h),3.46(s,2h),1.72-1.61(m,2h),1.58(t,j＝6.5hz,4h).

776、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h26n5o3[m+h]+:420.2,實(shí)測值:420.1.

777、實(shí)施例75.n-甲基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺

778、實(shí)施例76.n-異丙基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺

779、實(shí)施例77.氮雜環(huán)丁烷-1-基(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲酮

780、實(shí)施例78.n-(2-甲氧基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺

781、實(shí)施例79.n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺

782、實(shí)施例80.n-(環(huán)丙基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺

783、實(shí)施例81.n-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺

784、實(shí)施例85.n-(2-氰基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺

785、實(shí)施例86.n-(氰基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺

786、實(shí)施例87.5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-3-基)吡啶甲酰胺

787、實(shí)施例88.5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-n-(吡啶-4-基)吡啶甲酰胺

788、實(shí)施例89.n-(異噁唑-3-基甲基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶甲酰胺

789、實(shí)施例213.(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]甲酮

790、實(shí)施例214.2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]甲酮

791、實(shí)施例237.(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]甲酮

792、對于實(shí)施例75、實(shí)施例76、實(shí)施例77、實(shí)施例78、實(shí)施例79、實(shí)施例80、實(shí)施例81、實(shí)施例85、實(shí)施例86、實(shí)施例87、實(shí)施例88、實(shí)施例89、實(shí)施例213、實(shí)施例214和實(shí)施例237，使用相應(yīng)的化合物和化合物74-1，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表8所示。

793、[表8]

794、

795、

796、

797、

798、實(shí)施例82.哌嗪-1-基(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲酮

799、

800、使用化合物74-1和1-boc-哌嗪，通過依次使用實(shí)施例1中的步驟1-2的合成方法和實(shí)施例34的合成方法，獲得目標(biāo)化合物82。

801、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.13(d,j＝2.1hz,1h),9.02(s,2h),8.56(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),8.27(s,1h),7.95(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.87(d,j＝8.2hz,1h),7.57(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.35(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.91(d,j＝5.6hz,2h),3.78(d,j＝6.2hz,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),3.21(d,j＝6.3hz,2h),3.18-3.08(m,2h),1.66(q,j＝5.6hz,2h),1.58(q,j＝5.5hz,4h).

802、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h27n6o2[m+h]+：419.2,實(shí)測值:419.1.

803、實(shí)施例83.(4-甲基哌嗪-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲酮

804、實(shí)施例84.(4-異丙基哌嗪-1-基)(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲酮

805、對于實(shí)施例83和84，使用相應(yīng)的化合物和化合物74-1，通過與實(shí)施例49相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表9所示。

806、[表9]

807、

808、

809、實(shí)施例243.3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-羧酸

810、<方案8>

811、

812、步驟243-1：使用化合物1-2和(5-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)硼酸，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物243-1。

813、步驟243-2：將化合物243-1(19mg，49μm)溶于四氫呋喃(1ml)，加入1n氫氧化鈉(0.3ml)，將混合物在0℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)溶液中加入水(3ml)，并用二氯甲烷溶液洗滌。用1n鹽酸酸化水層，將水溶液的ph調(diào)節(jié)至2，然后用二氯甲烷(5ml×3)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮，以獲得目標(biāo)化合物243(12mg，66％)。

814、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.82(s,1h),9.07(d,j＝1.6hz,1h),8.57(dd,j＝11.5,1.7hz,1h),8.31(s,1h),7.98(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.57(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.46(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.65(q,j＝5.6hz,2h),1.57(q,j＝5.7hz,4h).

815、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h18fn4o3[m+h]+:369.1,實(shí)測值:369.1.

816、實(shí)施例248.[7-[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-5-氟-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

817、

818、使用化合物243和氮雜環(huán)丁烷，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物248。

819、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.02(t,j＝1.5hz,1h),8.53(dd,j＝11.2,1.7hz,1h),8.30(s,1h),7.97(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.56(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.43(dd,j＝7.0,1.3hz,1h),4.28(t,j＝7.7hz,2h),4.13(t,j＝7.8hz,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),2.32(p,j＝7.7hz,2h),1.66(d,j＝5.2hz,2h),1.57(d,j＝6.7hz,4h).

820、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h23fn5o2[m+h]+:408.2,實(shí)測值:408.1.

821、實(shí)施例249.[7-[5-氟-6-(嗎啉-4-羰基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

822、實(shí)施例250.3-氟-n-甲基-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-甲酰胺

823、對于實(shí)施例249和實(shí)施例250，使用相應(yīng)的化合物和化合物243，使用與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表10所示。

824、[表10]

825、

826、

827、實(shí)施例277.[7-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮，

828、<方案9>

829、

830、使用化合物1-2和(2-(甲氧基羰基)嘧啶-5-基)硼酸通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法獲得化合物277-1，然后使用氮雜環(huán)丁烷通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物277。

831、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.51(s,2h),8.31(s,1h),7.98(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.58(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.48(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),4.48(t,j＝7.7hz,2h),4.14(t,j＝7.7hz,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),2.39-2.27(m,2h),1.66(d,j＝5.4hz,2h),1.57(d,j＝6.9hz,4h).

832、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h23n6o2[m+h]+:391.2,實(shí)測值:391.1.

833、實(shí)施例258.3-氯-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-羧酸

834、

835、使用(5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)硼酸，通過與實(shí)施例1的步驟1-3相同的合成方法獲得中間體，然后通過與實(shí)施例243的步驟243-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物258。

836、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):14.07(s,1h),9.08(d,j＝1.8hz,1h),8.71(d,j＝1.9hz,1h),8.30(s,1h),7.97(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.56(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.43(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.73-1.62(m,2h),1.57(d,j＝7.4hz,4h).

837、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h18cln4o3[m+h]+:385.1,實(shí)測值:385.1.

838、實(shí)施例262.3-氯-n-甲基-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-2-甲酰胺

839、實(shí)施例286.[7-[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-5-氯-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

840、對于實(shí)施例262和實(shí)施例286，使用相應(yīng)的化合物和化合物258，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表11所示。

841、[表11]

842、

843、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h23cln5o2[m+h]+：424.1,實(shí)測值:424.1.

844、實(shí)施例90.n-(2-氰基乙基)-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)呋喃-2-甲酰胺

845、<方案10>

846、

847、使用化合物1-2和甲基(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)硼酸通過實(shí)施例39中使用的合成方法獲得化合物90-1，然后使用3-氨基丙腈通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物90。

848、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.11(t,j＝5.9hz,1h),8.42(s,1h),8.05-7.91(m,3h),7.64(dd,j＝8.8,7.3hz,1h),7.39(d,j＝3.6hz,1h),3.64(t,j＝5.4hz,4h),3.56(q,j＝6.3hz,2h),2.83(t,j＝6.5hz,2h),1.66(d,j＝4.9hz,2h),1.58(d,j＝6.0hz,4h).

849、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h22n5o3[m+h]+:392.2,實(shí)測值:392.1.

850、實(shí)施例230.(3-羥基亞氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-3-吡啶基]甲酮

851、

852、在使用化合物39-1和氮雜環(huán)丁烷-3-酮通過與實(shí)施例1的步驟1-2相同的合成方法獲得中間體之后，通過與實(shí)施例236的步驟236-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物230。

853、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.07(d,j＝12.6hz,1h),9.22(d,j＝2.2hz,1h),9.00(d,j＝2.1hz,1h),8.68(s,1h),8.27(d,j＝6.5hz,1h),7.95(d,j＝8.9hz,1h),7.56(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.37(d,j＝7.0hz,1h),5.13(s,2h),4.79(d,j＝17.8hz,2h),3.63(s,4h),1.65(d,j＝6.1hz,2h),1.57(s,4h).

854、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h23n6o3[m+h]+:419.2,實(shí)測值:419.1.

855、實(shí)施例91.3-甲氧基-n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)丙酰胺

856、實(shí)施例93.1-甲基-n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺

857、實(shí)施例94.n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)環(huán)丙基甲酰胺

858、實(shí)施例95.n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)煙酰胺

859、實(shí)施例96.n-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)環(huán)己基甲酰胺

860、對于實(shí)施例91、實(shí)施例93、實(shí)施例94、實(shí)施例95和實(shí)施例96，使用相應(yīng)的化合物和化合物7，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表12所示。

861、[表12]

862、

863、

864、實(shí)施例92.1-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)脲

865、<方案11>

866、

867、將氰酸鈉(28.4mg，0.44毫摩爾)溶解在溫水(3ml)中。將溶解在乙酸(0.5ml)和水(1.5ml)中的化合物7(70mg，0.22毫摩爾)加入到反應(yīng)溶液中，并在50℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，用冰水降低溫度，過濾后得到沉淀的固體。通過使用沸水重結(jié)晶獲得目標(biāo)化合物92(35.6mg，45％)。

868、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.74(s,1h),8.22(s,1h),7.95(d,j＝2.1hz,1h),7.86(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.60-7.54(m,1h),7.50(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.42-7.37(m,2h),7.11(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),5.91(s,2h),3.62(t,j＝5.3hz,4h),1.65(d,j＝7.7hz,2h),1.57(s,4h).

869、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h22n5o2[m+h]+:364.2,實(shí)測值:364.2.

870、實(shí)施例97.n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺

871、實(shí)施例98.3-甲氧基-n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)丙酰胺

872、實(shí)施例99.1-甲基-n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺

873、實(shí)施例100.n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)環(huán)丙基甲酰胺

874、實(shí)施例101.n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)煙酰胺

875、實(shí)施例102.n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)環(huán)己基甲酰胺

876、實(shí)施例274.n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺

877、對于實(shí)施例97、實(shí)施例98、實(shí)施例99、實(shí)施例100、實(shí)施例101、實(shí)施例102和實(shí)施例274，使用相應(yīng)的化合物和化合物14，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表13所示。

878、[表13]

879、

880、

881、實(shí)施例196.2-(二甲基氨基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺

882、實(shí)施例197.3-甲氧基-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺

883、實(shí)施例198.2-氧代-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺

884、實(shí)施例326.n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)煙酰胺

885、實(shí)施例327.n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺

886、實(shí)施例333.1,2-二甲基-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-5-甲酰胺

887、實(shí)施例334.n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺

888、實(shí)施例335.5-氟-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)煙酰胺

889、實(shí)施例388.n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺

890、實(shí)施例389.2-苯基-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺

891、實(shí)施例402.2-(5-氟吡啶-3-基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺

892、實(shí)施例403.n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-2-(嘧啶-5-基)乙酰胺

893、實(shí)施例406.2-(4-氯苯氧基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)乙酰胺

894、對于實(shí)施例196、實(shí)施例197、實(shí)施例198、實(shí)施例326、實(shí)施例327、實(shí)施例333、實(shí)施例334、實(shí)施例335、實(shí)施例388、實(shí)施例389、實(shí)施例402、實(shí)施例403和實(shí)施例406，使用相應(yīng)的化合物和化合物9，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表14所示。

895、[表14]

896、

897、

898、

899、

900、實(shí)施例103.3-甲氧基-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)丙酰胺

901、<方案12>

902、

903、將化合物17(50mg，0.16毫摩爾)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，并加入三乙胺(64μl，0.47毫摩爾)。向反應(yīng)溶液中加入3-甲氧基丙酰氯(28mg，0.23毫摩爾)，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，然后使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物103(27.2mg，43％)。

904、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.75(s,1h),8.89(d,j＝2.4hz,1h),8.40(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),8.28-8.25(m,1h),7.89(dd,j＝8.8,1.3hz,1h),7.52(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.27(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),5.75(s,1h),3.64(dt,j＝10.7,5.7hz,6h),3.26(s,3h),2.70(t,j＝6.2hz,2h),1.65(d,j＝5.6hz,2h),1.57(s,4h).

905、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h28n5o3[m+h]+:408.2,實(shí)測值:408.1.

906、實(shí)施例104.2-(二甲基氨基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺

907、<方案13>

908、

909、將hobt(21mg，0.16毫摩爾)和edci·hcl(71.6mg，0.37毫摩爾)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(64.7μl，0.47毫摩爾)，并攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入化合物17(0.1g，0.31毫摩爾)，并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(20ml)稀釋反應(yīng)溶液，并用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物104(36.3mg，29％)。[hobt(羥基苯并三唑)，edci(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)]

910、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.17(s,1h),8.88(d,j＝2.4hz,1h),8.43(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),8.30-8.22(m,2h),7.89(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.52(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.27(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.62(t,j＝5.4hz,4h),3.20(s,2h),2.33(s,6h),1.65(d,j＝7.6hz,2h),1.57(q,j＝5.8hz,4h).

911、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h27n6o2[m+h]+:407.2,實(shí)測值:407.1.

912、實(shí)施例105.2-氧代-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺

913、<方案14>

914、

915、將hobt(42mg，0.31毫摩爾)、edci·hcl(58mg，0.37毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(19mg，0.15毫摩爾)溶解于二氯甲烷(7ml)中，加入三乙胺(86μl，0.62毫摩爾)，并攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入化合物17(0.1mg，0.31毫摩爾)，并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(20ml)稀釋反應(yīng)溶液，并用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，然后使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物105(29.8mg，22％)。

916、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.87(s,1h),8.90(d,j＝2.4hz,1h),8.41(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),8.26(d,j＝7.7hz,2h),7.91-7.86(m,1h),7.52(t,j＝7.9hz,2h),7.27(d,j＝7.0hz,1h),3.62(t,j＝5.5hz,4h),3.24-3.00(m,4h),2.35(d,j＝7.7hz,2h),2.05-1.96(m,1h),1.65(s,2h),1.57(s,4h).

917、ms(esi,lr)計(jì)算值c24h27n6o3[m+h]+:447.2,實(shí)測值:447.1

918、實(shí)施例106.n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺

919、

920、使用化合物17和2-(3-吡啶基)乙酸，通過與實(shí)施例105相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物106。

921、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.10(s,1h),8.91(dd,j＝2.4,0.9hz,1h),8.56(d,j＝2.3hz,1h),8.48(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.40(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),8.26(s,1h),8.21(d,j＝8.7hz,1h),7.89(dd,j＝8.8,1.4hz,1h),7.78(dt,j＝7.8,2.1hz,1h),7.52(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.42-7.34(m,1h),7.27(dd,j＝7.1,1.3hz,1h),3.85(s,2h),3.62(t,j＝5.4hz,4h),1.65(d,j＝5.6hz,2h),1.56(d,j＝7.1hz,4h).

922、ms(esi,lr)計(jì)算值c25h25n6o2[m+h]+:441.2,實(shí)測值:441.1

923、實(shí)施例407.n-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-2-嘧啶-5-基-乙酰胺

924、實(shí)施例408.n-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酰胺

925、實(shí)施例409.2-(5-氟吡啶-3-基)-n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)乙酰胺

926、實(shí)施例410.2-(4-氯苯氧基)-n-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]乙酰胺

927、對于實(shí)施例407、實(shí)施例408、實(shí)施例409和實(shí)施例410，使用化合物17和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表15所示。

928、[表15]

929、

930、實(shí)施例278.n-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺

931、<方案15>

932、

933、步驟278-1：使用4-溴-2,6-二氟苯胺和2-(3-吡啶基)乙酸，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物278-1。

934、步驟278-2：使用化合物278-1，通過與實(shí)施例351的步驟351-1相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物278-2。

935、步驟278-3：使用化合物278-2，通過與實(shí)施例159的步驟159-3相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物278。

936、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.21(s,1h),8.56(d,j＝2.3hz,1h),8.49(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.27(s,1h),7.92(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.84(d,j＝8.9hz,2h),7.82-7.72(m,1h),7.52(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.40(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.32(dd,j＝7.1,1.3hz,1h),3.82(s,2h),3.62(t,j＝5.4hz,4h),1.65(d,j＝5.6hz,2h),1.56(d,j＝6.9hz,4h).

937、ms(esi,lr)計(jì)算值c26h24f2n5o2[m+h]+:476.2,實(shí)測值:476.1.

938、實(shí)施例107.(7-(6-((3-甲氧基丙基)氨基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

939、<方案16>

940、

941、將碳酸鉀(0.106g，0.77毫摩爾)加入到3-甲氧基丙胺(47μl，0.46毫摩爾)的n,n-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，并攪拌10分鐘。將化合物19(0.1g，0.31毫摩爾)加入到反應(yīng)溶液中，并將混合物在100℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液，用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，然后使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物107(0.059g，49％)。

942、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.55(d,j＝2.4hz,1h),8.22(s,1h),8.02(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.78(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.46(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.11(dd,j＝7.2,1.4hz,1h),6.59(d,j＝8.9hz,1h),3.61(t,j＝5.4hz,4h),3.42(t,j＝6.3hz,2h),3.38(d,j＝6.7hz,2h),3.26(s,3h),1.80(p,j＝6.6hz,2h),1.65(d,j＝6.0hz,2h),1.56(d,j＝7.1hz,4h).

943、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h28n5o2[m+h]+:394.2,實(shí)測值:394.2.

944、實(shí)施例108.(7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

945、實(shí)施例109.(7-(6-(異丙基氨基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

946、實(shí)施例110.哌啶-1-基(7-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

947、實(shí)施例111.(7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

948、實(shí)施例206.(7-(6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

949、實(shí)施例208.(7-(6-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

950、實(shí)施例209.(7-(6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

951、實(shí)施例210.(7-(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

952、實(shí)施例215.(7-(6-(2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

953、實(shí)施例216.(7-(6-(2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

954、實(shí)施例217.(7-(6-(7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

955、實(shí)施例218.(7-(6-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

956、實(shí)施例219.1-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯

957、實(shí)施例220.(7-(6-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

958、實(shí)施例221.(7-(6-(3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

959、實(shí)施例222.(7-(6-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

960、實(shí)施例223.(7-(6-(6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

961、實(shí)施例332.哌啶-1-基(7-(6-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

962、實(shí)施例344.(7-(6-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

963、對于實(shí)施例108、實(shí)施例109、實(shí)施例110、實(shí)施例111、實(shí)施例206、實(shí)施例208、實(shí)施例209、實(shí)施例210、實(shí)施例215、實(shí)施例216、實(shí)施例217、實(shí)施例218、實(shí)施例219、實(shí)施例220、實(shí)施例221、實(shí)施例222、實(shí)施例223、實(shí)施例332和實(shí)施例344，使用相應(yīng)的化合物和化合物19，通過實(shí)施例107中使用的相同合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表16所示。

964、[表16]

965、

966、

967、

968、

969、

970、實(shí)施例287.n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)煙酰胺

971、<方案17>

972、

973、將化合物19(36.5mg，0.11毫摩爾)、吡啶-3-甲酰胺(20.6mg，0.17毫摩爾)和氫化鈉(6.8mg，0.17毫摩爾)加入到n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中，并將混合物在80℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液，用二氯甲烷(10ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，然后使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物287(39.4mg，82％)。

974、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.36(s,1h),9.19(d,j＝2.3hz,1h),8.98(d,j＝2.3hz,1h),8.79(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.50(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),8.46-8.35(m,2h),8.28(s,1h),7.91(dd,j＝8.8,1.4hz,1h),7.62-7.50(m,2h),7.32(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.66(d,j＝6.0hz,2h),1.58(d,j＝7.4hz,4h).

975、ms(esi,lr)計(jì)算值c24h23n6o2[m+h]+:427.2,實(shí)測值:427.1.

976、實(shí)施例316.3-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

977、實(shí)施例355.(7-(6-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

978、對于實(shí)施例316和實(shí)施例355，使用化合物19和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例287中所用的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表17所示。

979、[表17]

980、

981、

982、實(shí)施例301.n-(3-氯-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)煙酰胺

983、實(shí)施例311.n-(3-氯-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺

984、對于實(shí)施例301和實(shí)施例311，使用化合物289和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例287中所用的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表18所示。

985、[表18]

986、

987、

988、實(shí)施例323.3-(3-氟-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

989、實(shí)施例362.n-(3-氟-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺

990、對于實(shí)施例323和實(shí)施例362，使用化合物288和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例287中所用的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表19所示。

991、[表19]

992、

993、實(shí)施例308.3-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)噁唑烷-2-酮

994、

995、使用化合物267和噁唑烷-2-酮，通過實(shí)施例287的合成方法獲得目標(biāo)化合物308。

996、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.30(s,2h),8.27(s,1h),7.93(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.55(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.38(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),4.48(t,j＝7.9hz,2h),4.27(t,j＝7.9hz,2h),3.62(d,j＝5.3hz,4h),1.73-1.63(m,2h),1.58(d,j＝7.2hz,4h).

997、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h21n6o3[m+h]+：393.2,實(shí)測值:393.1.

998、實(shí)施例257.(7-(2-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

999、

1000、在使用化合物1-2和(2-氟-4-吡啶基)硼酸通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法獲得中間體之后，使用氮雜環(huán)丁烷通過實(shí)施例107中的合成方法獲得目標(biāo)化合物257。

1001、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.65(d,j＝2.3hz,1h),8.23(s,1h),8.19(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.82(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.48(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.16(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),6.61(d,j＝8.8hz,1h),5.56(ddt,j＝57.4,5.9,2.9hz,1h),4.39(dddd,j＝21.3,10.3,5.9,1.5hz,2h),4.12(dddd,j＝24.5,10.4,3.2,1.5hz,2h),3.62(t,j＝5.4hz,4h),1.65(d,j＝5.4hz,2h),1.56(d,j＝7.6hz,4h).

1002、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h23fn5o[m+h]+:380.2,實(shí)測值:380.1.

1003、實(shí)施例112.n-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺

1004、<方案18>

1005、

1006、將化合物17(0.1g，0.31毫摩爾)和三乙胺(97μl，0.7毫摩爾)溶解于二氯甲烷(5ml)中，用冰水將溫度降至0℃，并滴加甲磺酰氯(52μl，0.7毫摩爾)。將溫度升至室溫，并將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(20ml)稀釋反應(yīng)溶液，用水(30ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物112(29mg，24％)。

1007、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.80(d,j＝2.4hz,1h),8.33(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),8.25(s,1h),7.88(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.51(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.24(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),7.12(d,j＝8.7hz,1h),3.62(t,j＝5.4hz,4h),3.36(s,3h),1.65(d,j＝7.5hz,2h),1.56(d,j＝7.6hz,4h).

1008、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h22n5o4s[m+h]+:400.1,實(shí)測值:400.0.

1009、實(shí)施例113.(7-(3-(1h-四唑-5-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1010、<方案19>

1011、

1012、將化合物6(0.1g，0.3毫摩爾)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中。將溶于水(2ml)中的疊氮化鈉(0.039g，0.61毫摩爾)加入，并在140℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液并使用柱層析分離以獲得目標(biāo)化合物113(7mg，6％)。

1013、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.51(t,j＝1.7hz,1h),8.25(s,1h),8.12(dt,j＝7.7,1.4hz,1h),7.89(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.78(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),7.55(dt,j＝10.8,8.3hz,2h),7.20(dd,j＝7.0,1.3hz,1h),3.64(t,j＝5.4hz,4h),1.65(d,j＝7.4hz,2h),1.58(s,4h).

1014、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20n7o[m+h]+:374.2,實(shí)測值:374.2.

1015、實(shí)施例114.(7-(4-(1h-四唑-5-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1016、

1017、使用化合物15和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例113中的合成方法獲得目標(biāo)化合物114。

1018、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.26(s,1h),8.14(d,j＝8.1hz,2h),7.97(d,j＝9.2hz,2h),7.90-7.83(m,1h),7.52(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.22(d,j＝7.0hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.65(s,2h),1.58(s,4h).

1019、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20n7o[m+h]+:374.2,實(shí)測值:374.2.

1020、實(shí)施例115.3-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮

1021、<方案20>

1022、

1023、步驟115-1：將化合物6(0.15g，0.45毫摩爾)溶于乙醇(6.5ml)后，加入羥胺(47mg，0.68毫摩爾)并在80℃攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮以獲得目標(biāo)化合物115-1(0.079g，24％)。

1024、步驟115-2：將化合物115-1(0.2g，0.55毫摩爾)溶解在四氫呋喃(20ml)中，并加入dipea(0.19ml，1.1毫摩爾)。將溶解在四氫呋喃(5ml)中的三光氣(0.065g，0.22毫摩爾)緩慢加入到反應(yīng)溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。將溫度升至80℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液并使用柱層析分離以獲得目標(biāo)化合物115(0.093g，43％)。

1025、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.36(d,j＝2.0hz,1h),8.26(s,1h),8.09(d,j＝7.8hz,1h),7.94(dd,j＝15.0,8.4hz,2h),7.71(t,j＝7.5hz,1h),7.55(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.24(d,j＝6.7hz,1h),6.53(s,1h),3.63(t,j＝5.4hz,3h),1.65(s,2h),1.57(s,4h).

1026、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h20n5o3[m+h]+:390.2,實(shí)測值:390.1.

1027、實(shí)施例116.3-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮

1028、實(shí)施例117.3-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮

1029、實(shí)施例247.3-[3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮

1030、實(shí)施例275.3-[2-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮

1031、實(shí)施例295.3-[3-氟-4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮

1032、實(shí)施例297.3-(5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮

1033、實(shí)施例299.3-(3-氟-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮

1034、實(shí)施例304.3-[2-氟-4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮

1035、實(shí)施例321.3-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基]-4h-1,2,4-噁二唑-5-酮

1036、實(shí)施例329.3-(3-硝基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮

1037、實(shí)施例331.3-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮

1038、對于實(shí)施例116、實(shí)施例117、實(shí)施例247、實(shí)施例275、實(shí)施例295、實(shí)施例297、實(shí)施例299、實(shí)施例304、實(shí)施例321、實(shí)施例329和實(shí)施例331，使用化合物1-2和相應(yīng)化合物，通過依次使用如實(shí)施例1的步驟1-3的合成方法和的實(shí)施例115的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表20所示。

1039、[表20]

1040、

1041、

1042、

1043、實(shí)施例118.(7-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1044、<方案21>

1045、

1046、將化合物116-1(0.014g，0.038毫摩爾)溶解于吡啶(2ml)中后，加入乙酰氯(5.5μl，47mg，0.077毫摩爾)，并在120℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(10ml)稀釋反應(yīng)溶液，用水(10ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物118(5.4mg，36％)。

1047、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.27(s,1h),8.20-8.11(m,4h),7.92(dd,j＝8.8,1.3hz,1h),7.54(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.28(d,j＝7.0hz,1h),3.63(t,j＝5.5hz,4h),2.71(s,3h),1.65(s,2h),1.57(s,4h).

1048、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h22n5o2[m+h]+:388.2,實(shí)測值:388.1.

1049、實(shí)施例263.[7-[5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1050、實(shí)施例276.[7-[4-氟-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1051、實(shí)施例296.[7-[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1052、實(shí)施例303.[7-[3-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1053、實(shí)施例317.[7-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1054、實(shí)施例319.(7-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1055、實(shí)施例322.(7-(3-氟-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1056、實(shí)施例328.(7-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1057、實(shí)施例330.(7-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1058、對于實(shí)施例263、實(shí)施例276、實(shí)施例296、實(shí)施例303、實(shí)施例317、實(shí)施例319、實(shí)施例322、實(shí)施例328和實(shí)施例330，使用化合物1-2和相應(yīng)的化合物，通過依次使用與實(shí)施例159的步驟159-3相同的合成方法、實(shí)施例115的步驟115-1中的合成方法和實(shí)施例118的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表21所示。

1059、[表21]

1060、

1061、

1062、實(shí)施例352.[7-[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1063、<方案22>

1064、

1065、將化合物116-1(50mg，0.14毫摩爾)添加到原甲酸三甲酯(0.13ml，0.78毫摩爾)中，并在100℃下攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液并使用柱層析分離以獲得目標(biāo)化合物352(35mg，65％)。

1066、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.78(s,1h),8.27(s,1h),8.22(d,j＝8.5hz,2h),8.17(d,j＝8.5hz,2h),7.93(dd,j＝8.8,1.3hz,1h),7.55(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.28(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.66(d,j＝5.2hz,2h),1.58(s,4h).

1067、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h20n5o2[m+h]+：374.2,實(shí)測值:374.1.

1068、實(shí)施例341.(7-(3-氟-5-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1069、實(shí)施例342.(7-(3-硝基-5-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1070、實(shí)施例374.(7-(5-(1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1071、對于實(shí)施例341、實(shí)施例342和實(shí)施例374，使用化合物1-2和相應(yīng)化合物，通過依次使用實(shí)施例159的步驟159-3中的相同合成方法、實(shí)施例115的步驟115-1中的合成方法和352的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表22所示。

1072、[表22]

1073、

1074、

1075、實(shí)施例361.1-哌啶基-[7-[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]甲酮

1076、<方案23>

1077、

1078、將化合物116-1(0.040g，0.11毫摩爾)溶解于四氫呋喃(2ml)中，加入三氟乙酸酐(15.3μl，23mg，0.11毫摩爾)，并將混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(10ml)稀釋反應(yīng)溶液，用水(10ml×2)和鹽水(10ml×2)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物361(45mg，92％)。

1079、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.28(s,1h),8.27-8.19(m,4h),7.94(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.56(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.31(dd,j＝7.0,1.3hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.66(d,j＝5.0hz,2h),1.62-1.51(m,4h).

1080、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h19f3n5o2[m+h]+:442.1,實(shí)測值:442.1.

1081、實(shí)施例359.[7-[4-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1082、<方案24>

1083、

1084、步驟359-1：使用化合物116-1和三氯乙酸酐，通過實(shí)施例361的合成方法獲得目標(biāo)化合物359-1。

1085、步驟359-2：向化合物359-1(130mg，0.26毫摩爾)中加入7n氨水的甲醇溶液(1.6ml，11.2毫摩爾)，并在室溫下攪拌16小時(shí)。在濃縮反應(yīng)溶液后，使用柱層析將其分離以獲得目標(biāo)化合物359(92mg，89％)。

1086、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.26(s,1h),8.09(d,j＝8.6hz,2h),8.04(d,j＝8.6hz,2h),8.01(s,2h),7.91(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.54(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.26(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.65(d,j＝5.1hz,2h),1.57(s,4h).

1087、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h21n6o2[m+h]+:389.2,實(shí)測值:389.1.

1088、實(shí)施例348.[7-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1089、<方案25>

1090、

1091、步驟348-1：將化合物10(120mg，0.34毫摩爾)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入肼基甲酸叔丁酯(49.9mg，0.38毫摩爾)和edc·hcl(72.4mg，0.38毫摩爾)，并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(10ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，獲得化合物348-1(151mg，95％)。

1092、步驟348-2：將化合物348-1(220g，0.47毫摩爾)置于反應(yīng)容器中，并將溫度降至0℃，加入三氟乙酸(1ml，13.1毫摩爾)并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將其濃縮，用乙醚(10ml)稀釋，重結(jié)晶，并過濾。將濾液溶解在碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到化合物348-2(140mg，65％)。

1093、步驟348-3：向反應(yīng)容器中加入n,n-二甲基甲酰胺(2ml)，加入溶于1,4-二氧六環(huán)中的4n鹽酸(0.1ml，0.41毫摩爾)，并攪拌5分鐘。加入咪唑(28.1mg，0.41毫摩爾)，并攪拌30分鐘，加入化合物348-2(50mg，0.14毫摩爾)，并在100℃下攪拌16小時(shí)。加入三氯氧磷(15.4μl，0.17毫摩爾)，并攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溫度降至室溫，用鹽水(5ml)稀釋，并用二氯甲烷(5ml×3)萃取。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以及用n,n-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，過濾，并干燥，得到目標(biāo)化合物348(14mg，26％)。

1094、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.27(s,1h),8.23-8.10(m,4h),7.93(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.58-7.51(m,1h),7.29(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),2.63(s,3h),1.66(s,2h),1.62-1.53(m,4h).

1095、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h22n5o2[m+h]+:388.2,實(shí)測值:388.1.

1096、實(shí)施例364.[7-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1097、實(shí)施例379.[7-[5-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1098、對于實(shí)施例364和實(shí)施例379，使用相應(yīng)的化合物，通過依次使用與實(shí)施例159的步驟159-3相同的合成方法和與實(shí)施例348相同的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表23所示。

1099、[表23]

1100、

1101、

1102、實(shí)施例350.[7-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1103、實(shí)施例380.[7-[5-氟-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1104、對于實(shí)施例350和實(shí)施例380，使用化合物10和化合物243，通過依次使用與實(shí)施例348的步驟348-1、348-2和實(shí)施例352相同的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表24所示。

1105、[表24]

1106、

1107、實(shí)施例365.1-哌啶基-[7-[6-(2-硫代-3h-1,3,4-噁二唑-5-基)-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]甲酮

1108、<方案26>

1109、

1110、步驟365-1：使用化合物1-2，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物365-1。

1111、步驟365-2：使用化合物365-1，通過與實(shí)施例243的步驟243-1相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物365-2。

1112、步驟365-3：使用化合物365-2，通過與實(shí)施例348的步驟348-1相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物365-3。

1113、步驟365-4：使用化合物365-3，通過與實(shí)施例348的步驟348-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物365-4。

1114、步驟365-5：將化合物365-4(70mg，0.15毫摩爾)溶解于1,4-二氧六環(huán)(2ml)中，加入二(咪唑-1-基)甲硫醇(39.5mg，0.22毫摩爾)和dbu(88μl，0.59毫摩爾)，并在100℃下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液并使用柱層析分離以獲得目標(biāo)化合物365(57mg，95％)。

1115、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.81(s,1h),9.20(d,j＝2.2hz,1h),8.62(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),8.28(s,1h),8.24(d,j＝8.2hz,1h),7.95(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.57(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.41(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.5hz,4h),1.65(d,j＝5.3hz,2h),1.59(d,j＝4.7hz,4h).

1116、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h19n6o2s[m+h]+:407.1,實(shí)測值:407.1.

1117、實(shí)施例394.[7-[5-氟-6-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1118、<方案27>

1119、

1120、步驟394-1：使用化合物243，通過與實(shí)施例348的步驟348-1和348-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物394-1。

1121、步驟394-2：使用化合物394-1，通過與實(shí)施例361相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物394-2。

1122、步驟394-3：將化合物394-2(75mg，0.15毫摩爾)溶解在1,4-二氧六環(huán)(2ml)中，加入三氯氧磷(0.15ml，1.5毫摩爾)，并在100℃下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液，用二氯甲烷(5ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液將溶液的ph調(diào)節(jié)至9。用二氯甲烷(5ml×3)萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物394(7mg，9.2％)。

1123、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.29(t,j＝1.5hz,1h),8.83(dd,j＝11.6,1.7hz,1h),8.33(s,1h),8.02(dd,j＝8.8,1.5hz,1h),7.60(dd,j＝8.8,7.1hz,1h),7.57-7.52(m,1h),3.64(t,j＝5.4hz,4h),1.66(d,j＝6.1hz,2h),1.58(d,j＝4.6hz,4h).

1124、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h17f4n6o2[m+h]+:461.1,實(shí)測值:461.1.

1125、實(shí)施例349.5-[4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

1126、<方案28>

1127、

1128、將化合物348-2(50mg，0.14毫摩爾)溶解在四氫呋喃(2ml)中，加入dipea(48μl，0.28毫摩爾)和三光氣(16.3mg，0.05毫摩爾)，在80℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液并使用柱層析分離以獲得目標(biāo)化合物349(30mg，53％)。

1129、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.69(s,1h),8.26(s,1h),8.17-8.09(m,2h),8.00-7.94(m,2h),7.92(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.54(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.27(dd,j＝7.1,1.3hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.66(q,j＝6.2hz,2h),1.57(q,j＝5.7hz,4h).

1130、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h20n5o3[m+h]+:390.1,實(shí)測值:390.1.

1131、實(shí)施例360.5-[5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

1132、實(shí)施例3735-[3-氟-5-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-吡啶基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

1133、對于實(shí)施例360和實(shí)施例373，使用相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例349相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表25所示。

1134、[表25]

1135、

1136、實(shí)施例300.[7-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1137、實(shí)施例302.[7-[4-(3-呋喃基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1138、實(shí)施例305.5-[4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]嘧啶-2-甲腈

1139、實(shí)施例306.[7-[4-(2-羥基嘧啶-5-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1140、實(shí)施例307.5-[4-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯基]嘧啶-2-甲酰胺

1141、實(shí)施例324.[7-[4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1142、實(shí)施例346.1-哌啶基-[7-[4-(1h-吡唑-4-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]甲酮

1143、實(shí)施例347.1-哌啶基-[7-[4-(3-噻吩基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]甲酮

1144、對于實(shí)施例300、實(shí)施例302、實(shí)施例305、實(shí)施例306、實(shí)施例307、實(shí)施例324、實(shí)施例346和實(shí)施例347，使用化合物292和相應(yīng)的化合物，通過使用與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表26所示。

1145、[表26]

1146、

1147、

1148、

1149、實(shí)施例351.[7-[4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1150、<方案29>

1151、

1152、步驟351-1：將化合物292(0.370g，0.96毫摩爾)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入雙(頻哪醇合)二硼(0.366g，1.44毫摩爾)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.040g，0.05毫摩爾)和乙酸鉀(0.283g，2.89毫摩爾)。將反應(yīng)溶液用氮?dú)夤呐?0分鐘，并在90℃下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溫度降至室溫，用二氯甲烷(10ml)稀釋，用硅藻土(celite)去除鈀。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物351-1(0.528g，57％)。

1153、步驟351-2：使用化合物351-1和2-溴-5-甲基-噻唑，通過與實(shí)施例159的步驟159-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物351。

1154、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.26(s,1h),8.13-8.01(m,4h),7.91(dd,j＝8.8,1.3hz,1h),7.69(d,j＝1.5hz,1h),7.53(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.26(dd,j

1155、＝7.1,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.66(d,j＝6.8hz,2h),1.58(d,j＝5.0hz,4h).

1156、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h23n4os[m+h]+:403.2,實(shí)測值:403.1.

1157、實(shí)施例358.7-[4-(1,2-二甲基咪唑-4-基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1158、

1159、使用化合物351-1和4-溴-1,2-二甲基-咪唑，通過與實(shí)施例351中的步驟351-2相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物358。

1160、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.07(s,1h),7.93(d,j＝8.8hz,1h),7.87(s,4h),7.36(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.17(s,1h),6.97(d,j＝7.1hz,1h),3.72(t,j＝5.3hz,4h),3.62(s,3h),2.45(s,3h),1.72(q,j＝5.6hz,2h),1.69-1.62(m,4h).

1161、ms(esi,lr)計(jì)算值c24h26n5o[m+h]+:400.2,實(shí)測值:400.1.

1162、實(shí)施例343.(7-(3-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1163、

1164、使用化合物330，通過與實(shí)施例7相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物343。

1165、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.24(s,1h),7.88(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.64(t,j＝1.5hz,1h),7.50(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.39(t,j＝1.9hz,1h),7.25(t,j＝1.9hz,1h),7.14(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),5.64(s,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),2.66(s,3h),1.68-1.62(m,2h),1.62-1.55(m,4h).

1166、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h23n6o2[m+h]+:403.2,實(shí)測值:403.1.

1167、實(shí)施例119.(z)-5-(3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)亞芐基)噻唑烷-2,4-二酮

1168、<方案30>

1169、

1170、步驟119-1：使用化合物1-2和3-甲?；脚鹚幔ㄟ^與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物119-1。

1171、步驟119-2：將化合物119-1(0.15g，0.45毫摩爾)和噻唑烷-2,4-二酮(0.063g，0.54毫摩爾)溶解于乙醇(5ml)中，加入哌啶(35μl，0.36毫摩爾)，將混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溫度降至室溫，用水(5ml)稀釋，用1n檸檬酸(ph為4)酸化，得到沉淀的固體。過濾固體，并依次用水、乙醚和甲基叔丁基醚洗滌，獲得目標(biāo)化合物119(50mg，25％)。

1172、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.09-8.04(m,2h),8.01-7.83(m,3h),7.67-7.64(m,2h),7.45(td,j＝8.7,4.4hz,1h),7.06-6.96(m,1h),3.76-3.72(m,4h),1.76-1.69(m,6h).

1173、ms(esi,lr))計(jì)算值c23h21n4o3s[m+h]+:433.1,實(shí)測值:433.1.

1174、實(shí)施例253.3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲醛肟

1175、

1176、使用化合物119-1，通過實(shí)施例236的步驟236-2的合成方法獲得目標(biāo)化合物253。

1177、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.35(s,1h),8.16(t,j＝1.8hz,1h),7.94-7.87(m,2h),7.76(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),7.66-7.48(m,4h),7.20(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.65(q,j＝5.7hz,2h),1.57(q,j＝7.6hz,4h).

1178、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h21n4o2[m+h]+:349.2,實(shí)測值:349.1.

1179、實(shí)施例132.2-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮

1180、<方案31>

1181、

1182、將化合物131(30mg，0.08毫摩爾)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中，將溫度降至0℃，并加入氫化鈉(60％，8mg，0.2毫摩爾)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌15分鐘，加入碘甲烷(7.5μl，0.12毫摩爾)，并將混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溫度降至0℃，用水(10ml)稀釋反應(yīng)溶液，并用二氯甲烷(10ml×3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物132(13.8mg，44％)。

1183、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.41(d,j＝2.0hz,1h),8.24(s,1h),8.00(dd,j＝7.9,2.0hz,1h),7.89(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.55-7.45(m,2h),7.19(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),3.63(t,j＝5.5hz,6h),3.08(d,j＝7.4hz,5h),1.69-1.62(m,2h),1.62-1.55(m,4h).

1184、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h25n4o2[m+h]+:389.2,實(shí)測值:389.2.

1185、實(shí)施例199.6-甲基-3-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6h)-酮

1186、

1187、使用化合物195和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例132中的合成方法獲得目標(biāo)化合物199。

1188、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.09(d,j＝2.3hz,1h),8.78(d,j＝2.3hz,1h),8.27(s,1h),7.93(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.54(dd,j＝8.9,7.1hz,1h),7.33(dd,j＝7.1,1.3hz,1h),3.73(t,j＝6.8hz,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),3.24(t,j＝6.8hz,2h),3.09(s,3h),1.66(d,j＝6.1hz,2h),1.57(d,j＝7.3hz,4h).

1189、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h24n5o2[m+h]+:390.2,實(shí)測值:390.1.

1190、實(shí)施例133.2-異丙基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮

1191、<方案32>

1192、

1193、使用化合物131和碘代異丙烷，通過實(shí)施例132中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物133。

1194、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.41(d,j＝2.0hz,1h),8.24(s,1h),7.98(dd,j＝7.9,2.0hz,1h),7.88(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.54-7.46(m,2h),7.19(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),4.89(p,j＝6.8hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),3.50(t,j＝6.5hz,2h),3.03(t,j＝6.5hz,2h),1.65(s,2h),1.57(s,4h),1.17(d,j＝6.8hz,6h).

1195、ms(esi,lr)計(jì)算值c25h29n4o2[m+h]+:417.2,實(shí)測值:417.1.

1196、實(shí)施例135.2-甲基-7-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異喹啉-1(2h)-酮

1197、

1198、使用化合物134和碘甲烷，通過實(shí)施例132的合成方法，獲得目標(biāo)化合物135。

1199、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.80(d,j＝1.9hz,1h),8.27(s,1h),8.23(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.91(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.54(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.28(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),6.72(d,j＝7.3hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),3.55(s,3h),1.65(d,j＝7.8hz,2h),1.57(d,j＝7.7hz,4h).

1200、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h23n4o2[m+h]+:387.2,實(shí)測值:387.1.

1201、實(shí)施例137.2-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮

1202、

1203、使用化合物136和碘甲烷，通過實(shí)施例132的合成方法獲得目標(biāo)化合物137。

1204、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.26(s,1h),8.04-7.99(m,1h),7.93-7.86(m,3h),7.52(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.22(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.62(t,j＝5.5hz,6h),3.08(s,5h),1.65(q,j＝5.8hz,2h),1.57(d,j＝6.8hz,4h).

1205、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h25n4o2[m+h]+:389.2,實(shí)測值:389.1.

1206、實(shí)施例139.2-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異喹啉-1(2h)-酮

1207、

1208、使用化合物138和碘甲烷，通過實(shí)施例132的合成方法獲得目標(biāo)化合物139。

1209、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.35(d,j＝8.4hz,1h),8.28(s,1h),8.23(d,j＝1.7hz,1h),8.01(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.94(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.56(dd,j＝8.9,7.1hz,2h),7.30(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),6.72(d,j＝7.3hz,1h),3.63(t,j＝5.5hz,4h),3.56(s,3h),1.66(s,2h),1.57(s,4h).

1210、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h23n4o2[m+h]+:387.2,實(shí)測值:387.1.

1211、實(shí)施例141.2-甲基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1212、

1213、使用化合物140和碘甲烷，通過實(shí)施例132中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物141。

1214、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.28-8.22(m,2h),8.12(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.91(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.77(d,j＝7.9hz,1h),7.53(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.26(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),4.58(s,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),3.13(s,3h),1.65(d,j＝8.0hz,2h),1.57(s,4h).

1215、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h23n4o2[m+h]+:375.2,實(shí)測值:375.1.

1216、實(shí)施例142.2-異丙基-6-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1217、

1218、使用化合物140和碘代異丙烷，通過實(shí)施例132中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物142。

1219、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.29-8.21(m,2h),8.11(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.91(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.53(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.25(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),4.56(s,2h),4.47(p,j＝6.7hz,1h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.72-1.63(m,2h),1.57(d,j＝7.3hz,4h),1.28(d,j＝6.8hz,6h).

1220、ms(esi,lr)計(jì)算值c24h27n4o2[m+h]+:403.2,實(shí)測值:403.1.

1221、實(shí)施例144.2-甲基-5-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1222、

1223、使用化合物143和碘甲烷，通過實(shí)施例132中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物144。

1224、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.26(s,1h),8.15(s,1h),8.01(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.92(dd,j＝9.0,1.3hz,1h),7.83(d,j＝7.9hz,1h),7.54(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.24(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),4.57(s,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),3.13(s,3h),1.66(d,j＝5.4hz,2h),1.57(s,4h).

1225、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h23n4o2[m+h]+:375.2,實(shí)測值:375.1.

1226、實(shí)施例259.[7-(3-氨基-1,2-苯并噁唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1227、<方案33>

1228、

1229、將叔丁酸鉀(64.4mg，0.57毫摩爾)和乙酰氧肟酸(43.1mg，0.57毫摩爾)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中，并且攪拌20分鐘。加入化合物254(100mg，0.29毫摩爾)并攪拌1小時(shí)，然后將溫度升至60℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液的溫度降至室溫，加入水，并過濾。使用柱層析分離濾液以獲得目標(biāo)化合物259(36mg，33％)。

1230、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.41(d,j＝1.9hz,1h),8.26(s,1h),8.06(dd,j＝8.8,1.8hz,1h),7.90(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.62(d,j＝8.8hz,1h),7.54(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.18(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),6.55(s,2h),3.63(t,j＝5.5hz,4h),1.66(d,j＝5.6hz,2h),1.62-1.50(m,4h).

1231、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20n5o2[m+h]+:362.2,實(shí)測值:362.1.

1232、實(shí)施例320.[7-(3-氨基-1,2-苯并噁唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1233、

1234、使用化合物22，通過實(shí)施例259中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物320。

1235、1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.26(s,1h),8.04(s,1h),7.98(d,j＝8.2hz,1h),7.92(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.77(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.54(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.27(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),6.54(s,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.66(s,2h),1.57(d,j＝7.4hz,4h).

1236、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20n5o2[m+h]+:362.2,實(shí)測值:362.1.

1237、實(shí)施例260.[7-(3-氨基-1h-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1238、<方案34>

1239、

1240、將化合物254(100mg，0.29毫摩爾)溶解在乙醇(3ml)中，加入水合肼(35.9mg，0.57毫摩爾)，并將混合物在微波反應(yīng)器中于150℃下攪拌35分鐘。濃縮反應(yīng)溶液，用水稀釋，過濾。使用柱層析分離濾液以獲得目標(biāo)化合物260(85mg，33％)。

1241、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.64(s,1h),8.32-8.21(m,2h),7.81(ddd,j＝20.3,8.8,1.5hz,2h),7.51(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.40-7.32(m,1h),7.12(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),5.51(s,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.65(d,j＝5.3hz,2h),1.57(s,4h).

1242、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h21n6o[m+h]+:361.2,實(shí)測值:361.1.

1243、實(shí)施例309.[7-(3-氨基-1h-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1244、

1245、使用化合物22，通過實(shí)施例260中的合成方法獲得目標(biāo)化合物309。

1246、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.62(s,1h),8.24(d,j＝1.1hz,1h),7.90-7.85(m,2h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝8.8,7.1hz,1h),7.40-7.34(m,1h),7.22(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),5.45(s,2h),3.63(t,j＝5.3hz,4h),1.66(d,j＝6.9hz,2h),1.58(d,j＝7.3hz,4h).

1247、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h21n6o[m+h]+:361.2,實(shí)測值:361.1.

1248、實(shí)施例261.[7-(3-氨基-1-甲基-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1249、實(shí)施例310.[7-(3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1250、對于實(shí)施例261和實(shí)施例310，通過與實(shí)施例260相同的合成方法，使用甲基肼，分別從化合物254和化合物22，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表27所示。

1251、[表27]

1252、

1253、實(shí)施例395.(7-(1-((1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1254、<方案35>

1255、

1256、步驟395-1：使用化合物1-2和2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙腈，使用實(shí)施例159的步驟159-3中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物395-1。

1257、步驟395-2：使用化合物395-1和dipea，通過實(shí)施例115的步驟115-1中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物395-2。

1258、步驟395-3：向化合物395-2(100mg，0.27毫摩爾)中加入原甲酸三甲酯(1.49ml，13.6毫摩爾)和三氟乙酸(8.3μl)，并將混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(10ml)稀釋反應(yīng)溶液，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，然后使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物395(39mg，38％)。

1259、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.64(s,1h),9.13(s,1h),8.48(s,1h),8.35(s,1h),7.78(dd,j＝8.7,1.4hz,1h),7.58(dd,j＝7.3,1.4hz,1h),7.50(dd,j＝8.7,7.2hz,1h),5.80(s,2h),3.62(t,j＝5.4hz,4h),1.65(d,j＝5.5hz,2h),1.57(d,j＝5.6hz,4h).

1260、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h20n7o2[m+h]+:378.2,實(shí)測值:378.1.

1261、實(shí)施例396.3-((4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮

1262、

1263、使用化合物395-5，通過實(shí)施例349中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物396。

1264、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.95(s,1h),8.43(s,1h),8.36(s,1h),7.77(d,j＝8.8hz,1h),7.56(t,j＝6.3hz,1h),7.51-7.47(m,1h),5.10(s,2h),3.63(t,j＝5.5hz,4h),1.66(s,2h),1.57(s,4h).

1265、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h20n7o3[m+h]+:394.2,實(shí)測值:394.1.

1266、實(shí)施例397.(7-(2-(1-((1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1267、<方案36>

1268、

1269、步驟397-1：使用化合物1-2，通過實(shí)施例159的步驟159-3中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物397-1。

1270、步驟397-2：使用化合物397-1，通過實(shí)施例395的步驟395-1中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物397-2。

1271、步驟397-3：使用化合物397-2，通過實(shí)施例395的步驟395-2中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物397-3。

1272、步驟397-4：使用化合物397-3，通過實(shí)施例395的步驟395-3中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物397。

1273、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.64(s,1h),8.71(d,j＝5.2hz,1h),8.56(s,1h),8.29(s,1h),8.21(s,1h),8.15(s,1h),7.97(dd,j＝8.9,1.4hz,1h),7.78(dd,j＝5.2,1.6hz,1h),7.56(dd,j＝8.9,7.0hz,1h),7.39(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),5.69(s,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.66(d,j＝5.6hz,2h),1.57(d,j＝6.7hz,4h).

1274、ms(esi,lr)計(jì)算值c24h23n8o2[m+h]+:455.2,實(shí)測值:455.1.

1275、實(shí)施例146.4-((3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)苯甲腈

1276、<方案37>

1277、

1278、將化合物1-2(0.05g，0.14毫摩爾)、乙酸鈀(1.58mg，0.007毫摩爾)、binap(8.7mg，0.01毫摩爾)和碳酸銫(183.4mg，0.56毫摩爾)溶解于1,4-二氧六環(huán)(2ml)中，在充入氮?dú)夂螅瑢⒒旌衔镌?00℃下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(10ml)稀釋反應(yīng)溶液，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物146(16mg，32％)。[binap(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘)]

1279、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.72(s,1h),8.28(s,1h),7.85-7.73(m,2h),7.58-7.50(m,2h),7.49-7.35(m,2h),6.88(dd,j＝7.1,1.5hz,1h),3.61(t,j＝5.4hz,4h),1.65(d,j＝5.4hz,2h),1.57(d,j＝7.3hz,4h).

1280、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20n5o[m+h]+:346.2,實(shí)測值:346.1.

1281、實(shí)施例147.3-((3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)吡啶-2(1h)-酮

1282、實(shí)施例148.哌啶-1-基(7-((嘧啶-2-基甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

1283、實(shí)施例149.哌啶-1-基(7-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

1284、實(shí)施例150.(7-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1285、實(shí)施例211.7-[[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]氨基]-3,4-二氫-2h-異喹啉-1-酮

1286、實(shí)施例212.6-[[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]氨基]異吲哚啉-1-酮

1287、實(shí)施例238.[7-[(4-氯苯基)甲基氨基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1288、實(shí)施例242.[7-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1289、對于實(shí)施例147、實(shí)施例148、實(shí)施例149、實(shí)施例150、實(shí)施例211、實(shí)施例212、實(shí)施例238和實(shí)施例242，使用化合物1-2和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例146中的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表28所示。

1290、[表28]

1291、

1292、

1293、

1294、實(shí)施例194.(7-((3-甲氧基苯基)硫代)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1295、<方案38>

1296、

1297、將化合物1-2(0.06g，0.17毫摩爾)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.86mg，0.025毫摩爾)、xantphos(4.88mg，0.05毫摩爾)、dipea(43.6mg，0.34毫摩爾)和3-甲氧基苯硫醇(3-methoxybenzinethiol)(71.05mg，0.51毫摩爾)溶解于1,4-二氧六環(huán)(2ml)中，并將混合物在充入氮?dú)夂笤?00℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(10ml)稀釋反應(yīng)溶液，用水和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，然后使用柱層析分離，獲得目標(biāo)化合物194(61mg，98％)。

1298、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.32(s,1h),7.68(dd,j＝8.8,1.2hz,1h),7.50(t,j＝8.2hz,1h),7.32(dd,j＝8.8,7.4hz,1h),7.29-7.22(m,2h),7.20-7.14(m,1h),6.34(dd,j＝7.3,1.2hz,1h),3.81(s,3h),3.60(t,j＝5.4hz,4h),1.72-1.60(m,2h),1.60-1.48(m,4h).

1299、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h22n3o2s[m+h]+:368.1,實(shí)測值:368.1.

1300、實(shí)施例235.4-[[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]氨基]-1h-嘧啶-6-酮

1301、

1302、使用化合物1-2、乙酸鈀和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例194中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物235。

1303、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.24(s,1h),9.77(s,1h),8.27(s,1h),8.15(s,1h),7.58-7.39(m,3h),6.07(s,1h),3.61(t,j＝5.4hz,4h),1.71-1.61(m,2h),1.56(d,j＝7.9hz,4h).

1304、ms(esi,lr)計(jì)算值c17h19n6o2[m+h]+:339.1,實(shí)測值:339.1.

1305、實(shí)施例236.3-甲基-6-[[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]氨基]嘧啶-4-酮

1306、<方案39>

1307、

1308、步驟236-1：通過實(shí)施例146中的合成方法，使用化合物1-2和二苯甲酮亞胺，獲得化合物236-1。

1309、步驟236-2：將化合物236-1(2g，4.89毫摩爾)、鹽酸羥胺(0.68g，9.79毫摩爾)和乙酸鈉(1g，12.24毫摩爾)溶解于甲醇(48ml)中，并在室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物236-2(845mg，69％)。

1310、步驟236-3：使用化合物236-2和6-溴-3-甲基-嘧啶-4-酮，通過實(shí)施例235中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物236。

1311、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.79(s,1h),8.43(s,1h),8.27(s,1h),7.56-7.40(m,3h),6.16(s,1h),3.61(t,j＝5.4hz,4h),3.38(s,3h),1.65(q,j＝5.7hz,2h),1.57(q,j＝5.8hz,4h).

1312、ms(esi,lr)計(jì)算值c18h21n6o2[m+h]+：353.2,實(shí)測值:353.1.

1313、實(shí)施例239.4-氯-n-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

1314、<方案40>

1315、

1316、將化合物236-2(70mg，0.28毫摩爾)溶解在吡啶(2.6ml)中，加入二甲基氨基吡啶(17.5mg，0.14毫摩爾)和4-氯苯甲酰氯(4-chlorophenzoyl?chloride)(75.2mg)，并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物239(60mg，53％)。

1317、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.25(d,j＝8.2hz,1h),8.11-8.04(m,1h),7.91-7.86(m,1h),7.84-7.77(m,2h),7.66-7.61(m,1h),7.46-7.39(m,2h),3.81-3.69(m,4h),1.82-1.74(m,2h),1.69-1.67(m,4h).

1318、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20cln4o2[m+h]+:383.1,實(shí)測值:383.1.

1319、實(shí)施例240.1,3,5-三甲基-n-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡唑-4-磺酰胺

1320、實(shí)施例241.5-氟-n-[3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基]吡啶-3-甲酰胺

1321、對于實(shí)施例240和實(shí)施例241，使用化合物236-2和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例239中的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表29所示。

1322、[表29]

1323、

1324、

1325、實(shí)施例151.1-(7-(喹啉-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)戊-1-酮

1326、<方案41>

1327、

1328、步驟151-1：使用吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物151-1。

1329、步驟151-2：將化合物151-1(1g，4.36毫摩爾)溶解在四氫呋喃(15ml)中，將溫度降至-78℃，并緩慢加入正丁基鋰(2.5m溶液，2.44ml，6.1毫摩爾)。將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘后，加入溶于四氫呋喃(9ml)中的1,2-碘乙烷(1.47g，5.23毫摩爾)。攪拌反應(yīng)溶液3小時(shí)后，溫度升至室溫，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物151-2(151mg，11％)。

1330、步驟151-3：使用化合物151-2，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物151。

1331、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.35(d,j＝2.2hz,1h),8.78(d,j＝2.2hz,1h),8.54(dd,j＝8.8,1.4hz,1h),8.41(s,1h),8.20(d,j＝8.5hz,1h),7.95(d,j＝8.1hz,1h),7.82(ddd,j＝8.4,6.9,1.5hz,1h),7.70-7.56(m,2h),7.23(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),2.93(t,j＝7.5hz,2h),1.79(p,j＝7.6hz,2h),1.46(h,j＝7.4hz,2h),0.98(t,j＝7.3hz,3h).

1332、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h20n3o[m+h]+:330.2,實(shí)測值:330.2.

1333、實(shí)施例152.4-(3-乙酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

1334、<方案42>

1335、

1336、步驟152-1：使用吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸和4-氰基苯基硼酸，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物152-1。

1337、步驟152-2：使用化合物152-1和二甲基羥胺，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物152-2。

1338、步驟152-3：將化合物152-2(0.05mg，0.16毫摩爾)溶解于四氫呋喃(2ml)中，將溫度降至0℃，并緩慢加入甲基溴化鎂(3m溶液，0.1ml，0.33毫摩爾)。將反應(yīng)溶液攪拌3小時(shí)，用飽和氯化銨水溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物152(11mg，24％)。

1339、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.72(s,1h),8.36(dd,j＝8.8,1.3hz,1h),8.14(d,j＝8.3hz,2h),8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.76(dd,j＝8.8,7.2hz,1h),7.43(dd,j＝7.2,1.4hz,1h),2.54(s,3h).

1340、ms(esi,lr)計(jì)算值c16h12n3o[m+h]+:262.1,實(shí)測值:262.1.

1341、實(shí)施例153.4-(3-(2-羥基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

1342、<方案43>

1343、

1344、使用化合物152-2，通過與實(shí)施例152中的步驟152-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物153。

1345、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.72(s,1h),8.35(dd,j＝8.8,1.3hz,1h),8.17-8.11(m,2h),8.08(d,j＝8.5hz,2h),7.76(dd,j＝8.8,7.1hz,1h),7.41(dd,j＝7.2,1.4hz,1h),2.67(s,3h),2.55(s,3h).

1346、ms(esi,lr)計(jì)算值c17h15n2o2[m+h]+:279.1,實(shí)測值:279.1.

1347、實(shí)施例154.7-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮

1348、<方案44>

1349、

1350、步驟154-1：使用化合物1-1和4-氟哌啶，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物154-1。

1351、步驟154-2：使用化合物154-1和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫-2h-異喹啉-1-酮，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物154。

1352、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.41(d,j＝2.0hz,1h),8.30(s,1h),8.07(s,1h),8.01(dd,j＝7.9,2.0hz,1h),7.92(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.57-7.48(m,2h),7.21(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.80-3.62(m,4h),3.45(td,j＝6.6,2.7hz,2h),3.02(t,j＝6.5hz,2h),2.06-1.82(m,3h),1.82-1.67(m,2h).

1353、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h22fn4o2[m+h]+：393.2,實(shí)測值:393.1.

1354、實(shí)施例155.6-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1355、實(shí)施例156.4-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯甲腈

1356、實(shí)施例157.(4-氟哌啶-1-基)(7-(4-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

1357、實(shí)施例231.6-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮

1358、對于實(shí)施例155、實(shí)施例156、實(shí)施例157和實(shí)施例231，使用化合物154-1和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表30所示。

1359、[表30]

1360、

1361、實(shí)施例158.環(huán)己基(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

1362、<方案45>

1363、

1364、步驟158-1：使用吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸和苯基硼酸，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物158-1。

1365、步驟158-2：使用化合物158-1和二甲基羥胺，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物158-2。

1366、步驟158-3：使用化合物158-2和環(huán)己基溴化鎂，通過與實(shí)施例152中的步驟152-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物158。

1367、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.75(s,1h),8.33(dd,j＝8.8,1.4hz,1h),7.97-7.86(m,2h),7.72(dd,j＝8.8,7.2hz,1h),7.57(dd,j＝5.2,2.0hz,3h),7.31(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),3.23(s,1h),1.91-1.64(m,5h),1.53-1.35(m,4h),1.22(d,j＝11.4hz,1h).

1368、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h21n2o[m+h]+:305.2,實(shí)測值:305.1.

1369、實(shí)施例227.(2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

1370、實(shí)施例228.(2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

1371、實(shí)施例229.(7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基)(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

1372、對于實(shí)施例227、實(shí)施例228和實(shí)施例229，使用化合物158-1和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表31所示。

1373、[表31]

1374、

1375、

1376、實(shí)施例234.6-(3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1377、實(shí)施例378.6-(3-(3-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1378、實(shí)施例382.6-(3-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1379、實(shí)施例385.(r)-6-(3-(3-甲基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1380、實(shí)施例386.(s)-6-(3-(3-甲基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1381、實(shí)施例387.6-(3-(3-甲基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1382、實(shí)施例390.6-(3-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1383、實(shí)施例391.6-(3-(6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1384、實(shí)施例392.6-(3-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1385、實(shí)施例393.6-(3-(3-乙基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1386、實(shí)施例398.6-(3-(3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1387、實(shí)施例400.6-(3-(3-異丙基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1388、實(shí)施例401.6-(3-(1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1389、實(shí)施例405.6-(3-(6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1390、實(shí)施例411.6-(3-(6-氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1391、實(shí)施例412.6-(3-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮

1392、對于實(shí)施例234、實(shí)施例378、實(shí)施例382、實(shí)施例385、實(shí)施例386、實(shí)施例387、實(shí)施例390、實(shí)施例391、實(shí)施例392、實(shí)施例393、實(shí)施例398、實(shí)施例400、實(shí)施例401、實(shí)施例405、實(shí)施例411和實(shí)施例412，使用化合物1-1和相應(yīng)的化合物通過與實(shí)施例1的步驟1-2相同的合成方法獲得中間體，然后使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)異吲哚啉-1-酮通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表32所示。

1393、[表32]

1394、

1395、

1396、

1397、

1398、實(shí)施例336.(7-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-甲基哌啶-1-基)甲酮

1399、實(shí)施例337.(3-乙基哌啶-1-基)(7-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮

1400、實(shí)施例338.(7-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮

1401、對于實(shí)施例336、實(shí)施例337和實(shí)施例338，使用化合物1-1和相應(yīng)的化合物通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得中間體，然后使用(6-氟-3-吡啶基)硼酸通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表33所示。

1402、[表33]

1403、

1404、實(shí)施例339.3-(5-(3-(3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

1405、實(shí)施例353.3-(5-(3-(3-甲基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

1406、實(shí)施例354.3-(5-(3-(3-乙基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

1407、實(shí)施例383.3-(5-(3-(3-氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

1408、實(shí)施例384.3-(5-(3-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

1409、對于實(shí)施例339、實(shí)施例353、實(shí)施例354、實(shí)施例383和實(shí)施例384，使用化合物1-1和相應(yīng)的化合物通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法獲得中間體，然后通過與實(shí)施例316相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表34所示。

1410、[表34]

1411、

1412、

1413、

1414、實(shí)施例340.n-(2-硝基芐基)-n-(4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苯基)煙酰胺

1415、

1416、使用化合物101和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例132中的合成方法獲得目標(biāo)化合物340。

1417、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.61(d,j＝2.2hz,1h),8.52(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),8.18(s,1h),8.06(dd,j＝8.1,1.3hz,1h),7.89-7.81(m,5h),7.78(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.61-7.53(m,1h),7.45(dd,j＝8.7,6.6hz,3h),7.35(dd,j＝7.9,4.9hz,1h),7.10(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),5.50(s,2h),3.59(t,j＝5.4hz,4h),1.63(m,2h),1.55(m,4h).

1418、ms(esi,lr)計(jì)算值c32h29n6o4[m+h]+:561.2,實(shí)測值:561.1.

1419、實(shí)施例356.(7-(2-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)-6-溴吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1420、<方案46>

1421、

1422、步驟356-1：使用化合物1-2和2-溴-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶，通過與實(shí)施例159中的步驟159-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物356-1。

1423、步驟356-2：使用化合物356-1，通過實(shí)施例344中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物356。

1424、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.42(d,j＝1.3hz,1h),8.32(s,1h),8.02-7.97(m,2h),7.82(d,j＝0.9hz,1h),7.55(dd,j＝8.8,7.1hz,1h),7.48(dd,j＝7.1,1.5hz,1h),7.46-7.42(m,1h),4.44(s,2h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.66(d,j＝5.7hz,2h),1.58(d,j＝7.0hz,4h).

1425、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h21brn7o[m+h]+:466.1,實(shí)測值:466.0.

1426、實(shí)施例363.(7-(5-溴-2-(3-(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1427、

1428、使用化合物356-1，通過與實(shí)施例221相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物363。

1429、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.31(d,j＝2.4hz,1h),8.24(s,1h),7.92(dd,j＝9.0,1.4hz,1h),7.80(d,j＝2.4hz,1h),7.49(dd,j＝8.9,6.9hz,1h),7.11(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),4.56(t,j＝5.2hz,1h),3.62(t,j＝5.5hz,4h),3.18(m,2h),2.48-2.36(m,1h),1.66(m,2h),1.57(m,4h).

1430、ms(esi,lr)計(jì)算直值c22h25brn5o2[m+h]+:470.1,實(shí)測值:470.1.

1431、實(shí)施例345.(7-(3-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-(異噁唑-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1432、實(shí)施例357.(7-(2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1433、實(shí)施例366.(7-(2-(異噁唑-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1434、實(shí)施例369.(7-(2-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1435、實(shí)施例371.(7-(2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1436、實(shí)施例376.(7-(5'-氟-6-嗎啉基-[2,3'-聯(lián)吡啶]-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1437、實(shí)施例377.(7-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1438、實(shí)施例367.3-(6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

1439、實(shí)施例368.3-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

1440、實(shí)施例370.3-(5'-氟-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-[2,3'-聯(lián)吡啶]-6-基)噁唑烷-2-酮

1441、實(shí)施例372.3-(6-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮

1442、實(shí)施例375.(7-(6-(3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5'-氟-[2,3'-聯(lián)吡啶]-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1443、對于實(shí)施例345、實(shí)施例357、實(shí)施例366、實(shí)施例369、實(shí)施例371、實(shí)施例376、實(shí)施例377、實(shí)施例367、實(shí)施例368、實(shí)施例370、實(shí)施例372和實(shí)施例375，使用化合物356-1和相應(yīng)的化合物通過與實(shí)施例356中的步驟356-2相同的合成方法獲得中間體，然后通過使用用于合成實(shí)施例344的方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表35所示。

1444、[表35]

1445、

1446、

1447、

1448、實(shí)施例325.(7-(2-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1449、

1450、使用化合物265和(2-甲基吡唑-3-基)硼酸，通過與實(shí)施例159中的步驟159-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物325。

1451、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.64(d,j＝2.4hz,1h),8.54(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),8.24(s,1h),8.00(dd,j＝8.9,1.3hz,1h),7.63-7.49(m,2h),7.36(d,j＝7.0hz,1h),6.64(d,j＝1.9hz,1h),3.95(s,3h),3.63(t,j＝5.4hz,4h),1.66(m,2h),1.58(m,4h).

1452、ms(esi,lr)計(jì)算值c21h23fn6o[m+h]+:405.2,實(shí)測值:405.1.

1453、實(shí)施例381.[7-[6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-氟-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1454、實(shí)施例399.[7-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1455、對于實(shí)施例381和實(shí)施例399，使用(3,5-二甲基異噁唑-4-基)硼酸，通過與實(shí)施例159中的步驟159-3相同的合成方法，分別從化合物281和化合物267，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表36所示。

1456、[表36]

1457、

1458、

1459、實(shí)施例404.[7-[2-[5-(二氟甲基)-1-氧代-1,3,4-噻二唑-2-基]嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮

1460、

1461、使用化合物404-1和[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]硼酸和碳酸鉀，通過與實(shí)施例159中的步驟159-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物404。

1462、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.56(s,2h),8.31(s,1h),7.99(d,j＝8.8hz,1h),7.61-7.57(m,1h),7.50(d,j＝6.4hz,1h),7.33(t,j＝52.8hz,1h),3.63(t,j＝5.0hz,4h),1.66(d,j＝4.4hz,2h),1.57(d,j＝3.6hz,4h).

1463、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h18f2n7o2s[m+h]+:458.1,實(shí)測值:458.1.

1464、實(shí)施例159.7-(2-氨基-3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮

1465、<方案47>

1466、

1467、步驟159-1：使用化合物159-1(參考文獻(xiàn)“belarousai,r.等人.synthesis?2013,45,2557-2566.convenient?synthesis?ofnew?n-3-substituted?pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)dione?derivatives”合成)，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物159-2。

1468、步驟159-2：使用化合物159-2，通過與實(shí)施例1中的步驟1-1相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物159-3。

1469、步驟159-3：將化合物159-3(0.118g，0.25毫摩爾)溶于1,4-二氧六環(huán)(5ml)后，將7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫-2h-異喹啉-1-酮(0.082g，0.3毫摩爾)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.021g，0.03毫摩爾)加入至2m碳酸銫水溶液(0.38ml，0.75毫摩爾)中。向反應(yīng)溶液中充入氮?dú)?，并?00℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溫度降至室溫，用二氯甲烷(10ml)稀釋，用硅藻土(celite)去除鈀。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物159-4(117mg，95％)。

1470、步驟159-4：向化合物159-4(50mg，0.1毫摩爾)中加入含有濃度為4n的1,4-二氧六環(huán)的鹽酸溶液(2.56ml)，并將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液并使用柱層析分離以獲得目標(biāo)化合物159(25.1mg，63％)。

1471、1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.25(d,j＝2.0hz,1h),8.05(d,j＝3.0hz,1h),7.92(dd,j＝7.8,2.0hz,1h),7.46(d,j＝7.9hz,1h),7.40-7.29(m,2h),6.84(dd,j＝6.2,2.3hz,1h),5.62(s,2h),3.45(dq,j＝13.3,4.1hz,6h),3.00(t,j＝6.5hz,2h),1.62-1.63(m,2h),1.56-1.54(m,4h).

1472、ms(esi,lr)計(jì)算值c22h24n5o2[m+h]+:390.2,實(shí)測值:390.2.

1473、實(shí)施例160.7-(2-氨基-3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮

1474、<方案48>

1475、

1476、步驟160-1：將化合物159-4(0.078g，0.16毫摩爾)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入碘甲烷(11.8μl，0.19毫摩爾)和碳酸銫(0.062g，0.19毫摩爾)，并攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，用硅藻土(celite)過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液并使用柱層析分離以獲得目標(biāo)化合物160-1(75mg，94％)。

1477、步驟160-2：使用化合物160-1，通過與實(shí)施例159中的步驟159-4相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物160。

1478、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.44(d,j＝2.0hz,1h),8.08(dd,j＝7.9,2.0hz,1h),8.01(d,j＝3.0hz,1h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.37(dd,j＝8.8,7.0hz,1h),7.30(dd,j＝8.8,1.5hz,1h),6.89(dd,j＝7.0,1.5hz,1h),5.75(q,j＝4.8hz,1h),3.45(tt,j＝6.6,3.0hz,5h),3.00(t,j＝6.6hz,2h),2.79(d,j＝5.0hz,3h),1.62(d,j＝7.0hz,2h).

1479、ms(esi,lr)計(jì)算值c23h26n5o2[m+h]+:404.2,實(shí)測值:404.1.

1480、實(shí)施例161.(7-(3-氯苯基)-1h-吲唑-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1481、<方案49>

1482、

1483、使用7-溴-1h-吲唑-3-羧酸和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例154相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物161。

1484、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.75(s,1h),7.71-7.65(m,1h),7.58(t,j＝7.7hz,1h),7.55-7.45(m,2h),7.32(dd,j＝8.2,7.1hz,1h),3.79(d,j＝63.1hz,4h),1.63(d,j＝37.2hz,6h).

1485、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h19cln3o[m+h]+:340.1,實(shí)測值:340.1.

1486、實(shí)施例162.(8-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1487、<方案50>

1488、

1489、步驟162-1：將甲基叔丁基醚(tbme)(200ml)置于反應(yīng)容器中，并在氮?dú)夥諊录尤胍掖尖c(20％溶液，27.7ml，71.8毫摩爾)。攪拌15分鐘后，溫度降至0℃。在1小時(shí)內(nèi)加入氯乙酸乙酯(6.99ml，65.28毫摩爾)和甲酸乙酯(6.82ml，84.8毫摩爾)。攪拌30分鐘后，將溫度升至室溫并攪拌18小時(shí)。將溫度降至5℃至10℃，加入水(100ml)，并將混合物攪拌超過30分鐘。用鹽酸(ph為1至2)酸化反應(yīng)溶液，將溫度升至室溫，并將混合物攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，將水層用甲基叔丁基醚萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮以獲得目標(biāo)化合物162-1(5.2g，5％)。

1490、步驟162-2：將化合物162-1(1.3g，8.67毫摩爾)和3-溴吡啶-2-胺(0.5g，2.89毫摩爾)溶解于乙醇(10ml)中，并加入2滴硫酸。將反應(yīng)溶液在90℃下攪拌21小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溫度降至室溫，用硅藻土(celite)過濾。濃縮濾液，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用1n氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物162-2(0.654g，84％)。

1491、步驟162-3：將化合物162-2(3.4g，12.8毫摩爾)溶于四氫呋喃(30ml)中，然后加入溶于水(30ml)中的氫氧化鈉(0.768g，19.2毫摩爾)并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液并用1n鹽酸水溶液(ph為約2)酸化。用正丁醇萃取(30ml×4)，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，獲得鹽酸鹽形式的目標(biāo)化合物162-3(3.532g，99.5％)。

1492、步驟162-4：使用化合物162-3，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物162-4。

1493、步驟162-5：使用化合物162-4，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物162。

1494、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.87(dd,j＝7.0,1.2hz,1h),8.29(t,j＝1.9hz,1h),8.03(d,j＝7.5hz,2h),7.73(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),7.65-7.43(m,2h),7.18(t,j＝7.1hz,1h),3.71(t,j＝5.4hz,4h),1.67-1.54(m,6h).

1495、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h19cln3o[m+h]+:340.1,實(shí)測值:340.1.

1496、實(shí)施例163.(8-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1497、

1498、使用化合物162-4和4-硝基苯硼酸，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物163。

1499、1hnmr(400mhz,dmso)δ8.93(dd,j＝7.0,1.2hz,1h),8.50-8.41(m,2h),8.38(d,j＝9.0hz,2h),8.04(s,1h),7.84(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),7.24(t,j＝7.1hz,1h),3.71(t,j＝5.4hz,4h),1.65(dd,j＝25.7,5.5hz,6h).

1500、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h19n4o3[m+h]+:351.1,實(shí)測值:351.2.

1501、實(shí)施例164.(8-(4-氨基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1502、

1503、使用化合物163，通過與實(shí)施例7相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物164。

1504、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.72(dd,j＝6.8,1.2hz,1h),7.95(s,1h),7.88(d,j＝8.5hz,2h),7.49(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),7.09(t,j＝7.0hz,1h),6.79-6.56(m,2h),5.37(s,2h),3.70(t,j＝5.5hz,4h),1.79-1.51(m,6h).

1505、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h21n4o[m+h]+:321.2,實(shí)測值:321.2.

1506、實(shí)施例165.(8-(3-氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1507、<方案51>

1508、

1509、使用3-溴-5-甲基-吡啶-2-胺和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例162中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物165。

1510、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.68(t,j＝1.4hz,1h),8.29(t,j＝1.9hz,1h),8.06(dt,j＝7.6,1.6hz,1h),7.95(s,1h),7.64(d,j＝1.6hz,1h),7.58-7.45(m,2h),3.70(t,j＝5.4hz,4h),2.40(d,j＝1.1hz,3h),1.64(d,j＝29.5hz,6h).

1511、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h21cln3o[m+h]+:354.1,實(shí)測值:354.1.

1512、實(shí)施例166.(8-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1513、

1514、使用化合物165-2和3-氯苯基硼酸，通過與實(shí)施例1中的步驟1-3相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物166。

1515、1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.75(t,j＝1.4hz,1h),8.54(d,j＝5.3hz,1h),8.44(d,j＝1.6hz,1h),8.23(dd,j＝5.3,1.6hz,1h),7.99(s,1h),7.89(d,j＝1.6hz,1h),3.70(t,j＝5.4hz,4h),2.51(p,j＝1.9hz,3h),1.76-1.45(m,6h).

1516、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h20cln4o[m+h]+:355.1,實(shí)測值:355.1.

1517、實(shí)施例167.(8-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1518、

1519、使用3-溴-5-氟-吡啶-2-胺和相應(yīng)的化合物，通過實(shí)施例162中的合成方法，獲得目標(biāo)化合物167。

1520、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.93(dd,j＝4.7,2.4hz,1h),8.34(d,j＝2.1hz,1h),8.22-7.99(m,2h),7.91(dd,j＝9.4,2.4hz,1h),7.56(dd,j＝4.9,2.3hz,2h),3.70(t,j＝5.4hz,4h),1.64(dq,j＝26.3,6.0hz,6h).

1521、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h18clfn3o[m+h]+:358.1,實(shí)測值:358.1.

1522、實(shí)施例168.(7-(4-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1523、<方案52>

1524、

1525、步驟168-1：將2-溴-6-甲基-吡啶(3g，1.98毫摩爾)溶解在四氫呋喃(100ml)中，將溫度降至-78℃，加入二異丙基氨基鋰(2m溶液，17.44ml，34.88毫摩爾)，并將混合物攪拌10分鐘。加入n,n,n',n'-四甲基乙二胺(tmeda)(5.23ml，34.88毫摩爾)，將混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。緩慢加入氯甲酸甲酯(2.7ml，34.88毫摩爾)，并將溫度升至室溫。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。使用柱層析分離殘余物以獲得目標(biāo)化合物168-1(1.8g，45％)。

1526、步驟165-2：將化合物168-1(1.37g，5.95毫摩爾)和4-乙酰氨基苯磺?；B氮(1.57g，6.5毫摩爾)溶解于乙腈(20ml)中并攪拌。將溫度降至0℃，加入dbu(0.98ml，6.5毫摩爾)，將溫度升至室溫，并將混合物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入飽和氯化銨水溶液(50ml)并用硅藻土(celite)過濾。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取濾液，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。在用乙酸乙酯/乙醚(1:10)固化、過濾和空氣干燥后，獲得目標(biāo)化合物168-2(0.95g，62％)。[dbu(1,8-二氮雜雙環(huán)(5,4,0)十一碳-7-烯)]。

1527、步驟168-3、步驟168-4、步驟168-5：使用化合物162-2，通過與實(shí)施例162中的步驟162-3、步驟162-4和步驟162-5相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物168。

1528、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.18(dd,j＝8.8,1.2hz,1h),8.10-7.95(m,2h),7.69(dd,j＝8.8,7.0hz,1h),7.42(dd,j＝7.1,1.2hz,1h),7.27-7.11(m,2h),3.88(s,4h),1.79-1.50(m,6h).

1529、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h21n4nao2[m+na]+:359.2,實(shí)測值:359.2.

1530、實(shí)施例169.(7-(3-氯苯基)-1h-吲哚-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1531、<方案53>

1532、

1533、步驟169-1：將7-溴吲哚(0.5g，2.55毫摩爾)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入三氟乙酸酐(1.51ml，4.46毫摩爾)，并將混合物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水，過濾，并用水洗滌。獲得的固體產(chǎn)物在空氣中干燥。將所得固體產(chǎn)物溶解在4n氫氧化鈉水溶液(10ml)中，并在100℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溫度降至室溫，用鹽酸(ph為約1)酸化，過濾，并用水洗滌。將所得固體產(chǎn)物在空氣中干燥以獲得鹽酸鹽形式的目標(biāo)化合物169-1(0.548g，78％)。

1534、步驟169-2、步驟169-3：使用化合物169-1，通過與實(shí)施例162中的步驟162-4、步驟162-5相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物169。

1535、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.50(s,1h),7.71-7.63(m,2h),7.62-7.54(m,3h),7.53-7.46(m,1h),7.28-7.13(m,2h),3.59(t,j＝5.4hz,4h),1.59(d,j＝40.5hz,6h).

1536、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20cln2o[m+h]+:339.1,實(shí)測值:339.1.

1537、實(shí)施例170.(6-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1538、實(shí)施例171.(6-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

1539、對于實(shí)施例170和實(shí)施例171，使用6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(methyl-6-bromopyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate)和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例162中的步驟162-3、步驟162-4和步驟162-5相同的合成方法，獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表37所示。

1540、[表37]

1541、

1542、實(shí)施例172.(6-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1543、

1544、使用6-溴-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例162中的步驟162-4和步驟162-5相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物172。

1545、1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.96(d,j＝7.3hz,1h),8.93(t,j＝2.6hz,1h),8.45(d,j＝7.2hz,1h),7.46(d,j＝1.9hz,1h),7.31(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.10(d,j＝8.1hz,1h),6.99(s,1h),6.12(s,2h),3.65(t,j＝5.4hz,4h),1.63(dt,j＝30.8,5.8hz,6h).

1546、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20n3o3[m+h]+:350.2,實(shí)測值:350.2.

1547、實(shí)施例173.(5-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1548、<方案54>

1549、

1550、使用5-溴-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例162中的步驟162-5、步驟162-3和步驟162-4相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物173。

1551、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.58(s,1h),8.20(d,j＝8.6hz,1h),7.88(d,j＝8.7hz,1h),7.65(d,j＝1.9hz,1h),7.59(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.15(s,2h),3.68(t,j＝5.3hz,4h),1.64(dq,j＝29.9,5.7hz,6h).

1552、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20n3o3[m+h]+:350.2,實(shí)測值:350.2.

1553、實(shí)施例174.(4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1554、

1555、使用4-氯-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例162中的步驟162-5、步驟162-3和步驟162-4相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物174。

1556、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.38(s,1h),8.40(d,j＝6.7hz,1h),7.84(d,j＝6.7hz,1h),7.61-7.51(m,2h),7.28(d,j＝9.1hz,2h),6.24(s,2h),3.68(s,3h),1.66(d,j＝7.0hz,2h),1.58(s,3h),1.25(s,1h).

1557、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20n3o3[m+h]+:350.2,實(shí)測值:350.2.

1558、實(shí)施例175.(4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1559、

1560、使用5-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例162中的步驟162-5、步驟162-3和步驟162-4相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物175。

1561、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.73(s,1h),9.15(s,1h),8.45(s,1h),7.41(d,j＝1.8hz,1h),7.33(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.14(d,j＝8.1hz,2h),6.15(s,2h),3.66(s,4h),1.77-1.45(m,6h)

1562、ms(esi,lr)計(jì)算值c20h20n3o3[m+h]+:350.2,實(shí)測值:350.2.

1563、實(shí)施例176.(4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)(哌啶-1-基)甲酮

1564、

1565、使用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸乙酯和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例162中的步驟162-5、步驟162-3和步驟162-4相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物176。

1566、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.64(s,1h),8.32(d,j＝1.5hz,1h),7.80(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.28(d,j＝1.6hz,1h),7.14(d,j＝8.2hz,1h),6.19(s,2h),1.64(t,j＝6.3hz,2h),1.54(s,3h).

1567、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h19n4o3[m+h]+:351.1,實(shí)測值:351.1.

1568、實(shí)施例177.(4-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮

1569、

1570、使用4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例162中的步驟162-4和步驟162-5相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物177。

1571、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.97(s,1h),8.91(s,1h),7.76(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.69(d,j＝1.8hz,1h),7.16(d,j＝8.2hz,1h),7.12(s,1h),6.18(s,2h),3.64(t,j＝5.4hz,4h),1.66(s,2h),1.57(s,3h),1.24(s,2h),0.89-0.82(m,1h).

1572、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h19n4o3[m+h]+:351.1,實(shí)測值:351.1.

1573、實(shí)施例178.(5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1574、實(shí)施例179.(5-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1575、實(shí)施例180.(5-(4-氯苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1576、實(shí)施例181.(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1577、實(shí)施例182.(5-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1578、實(shí)施例183.(5-(呋喃-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1579、實(shí)施例184.哌啶-1-基(5-(吡啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮

1580、實(shí)施例185.(5-(3-氯苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1581、實(shí)施例186.(5-(3-氯-4-羥基苯基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1582、實(shí)施例187.(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮

1583、實(shí)施例188.(5-(苯并呋喃-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1584、實(shí)施例189.(5-(萘-2-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1585、實(shí)施例190.(5-(1h-吲唑-6-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮

1586、實(shí)施例191.2-(2-(哌啶-1-羰基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)異吲哚啉-1-酮

1587、對于實(shí)施例178、實(shí)施例179、實(shí)施例180、實(shí)施例181、實(shí)施例182、實(shí)施例183、實(shí)施例184、實(shí)施例185、實(shí)施例186、實(shí)施例187、實(shí)施例188、實(shí)施例189、實(shí)施例190和實(shí)施例191，使用5-溴-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯和相應(yīng)的化合物，通過與實(shí)施例162的步驟162-3、步驟162-4、步驟162-5相同的合成方法獲得化合物。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)如下表38所示。

1588、[表38]

1589、

1590、

1591、

1592、實(shí)施例413.3-羥基-5-[2-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]吡啶-2-甲腈

1593、<方案55>

1594、

1595、步驟413-1：使用6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸，通過與實(shí)施例1中的步驟1-2相同的合成方法，獲得目標(biāo)化合物413-1。

1596、步驟413-2：使用化合物413-1，通過與實(shí)施例159中的步驟159-3相同的合成方法獲得目標(biāo)化合物413。

1597、1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.23(s,1h),8.62(d,j＝1.9hz,1h),7.88(d,j＝9.3hz,1h),7.68(d,j＝1.9hz,1h),7.62(dd,j＝9.3,1.7hz,1h),6.89(s,1h),3.67(dt,j＝16.9,5.1hz,4h),1.65(q,j＝6.1hz,2h),1.55(d,j＝22.3hz,4h).

1598、ms(esi,lr)計(jì)算值c19h18n5o2[m+h]+:348.1,實(shí)測值:348.1.

1599、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1.15-pgdh抑制活性的評價(jià)

1600、如下測量實(shí)施例化合物的15-pgdh抑制活性。將6.7ng的人15-pgdh(r&d?system#5660-dh)酶(10μl)加入到黑色96孔板中，加入60μl緩沖液(50mm?tris-hcl，ph?7.5，0.01％吐溫20)，并加入10μl的200μmβ-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸鈉鹽(sigma，cat#n0632-5g)。加入10μl的(10x)化合物的dmso溶液，并在室溫下反應(yīng)10分鐘。然后，加入10μl的200μm前列腺素e2，并在ex(λ360nm)/em(λ450nm)下以30秒的間隔讀取值，持續(xù)30分鐘，以獲得結(jié)果值v最大(毫單位每分鐘)。從結(jié)果值的v最大斜率(即線性范圍)定義單獨(dú)酶為0％抑制而單獨(dú)底物為100％抑制，并使用下面的等式1相應(yīng)地轉(zhuǎn)換化合物在每個(gè)濃度下的％抑制。使用prism對結(jié)果值進(jìn)行非線性回歸分析，從測試化合物的濃度-響應(yīng)曲線獲得顯示50％抑制的濃度(ic50)。

1601、<等式1>

1602、

1603、結(jié)果如下表39所示。在表39中，ic50值≤100nm：a，100nm<ic50值≤1000nm：b，ic50值>1000nm：c。通過這些值，證實(shí)了每種化合物均抑制了15-pgdh活性。因此，證實(shí)了本發(fā)明的化合物是直接的15-pgdh抑制劑。

1604、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2.a549細(xì)胞中的pge2增加活性的測量

1605、在含有10％?fbs(胎牛血清)的f12k培養(yǎng)基中以1×105個(gè)/ml的細(xì)胞數(shù)制備a549細(xì)胞，并將2×104個(gè)/200μl加入到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板的每個(gè)孔中，然后在37℃下在含有5％?co2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。在培養(yǎng)完成并去除所有f12k培養(yǎng)基后，將所有孔用100μl?pbs洗滌一次，并用160μl無血清f12k培養(yǎng)基處理。然后，將20μl的在無血清f12k培養(yǎng)基中稀釋10倍至濃度為1ng/ml的il-1β處理至要用il-1β處理的孔中，并將20μl的無血清f12k培養(yǎng)基處理至不用il-1β處理的孔中。對于要用化合物處理的孔，將20μl的溶解在100％?dmso中的化合物在無血清f12k培養(yǎng)基中稀釋至濃度為所期望的化合物濃度的10倍，使得處理細(xì)胞的最終dmso濃度為0.1％，而對于不用化合物處理的孔，用20μl的在無血清f12k培養(yǎng)基中稀釋的dmso進(jìn)行處理，使得處理細(xì)胞的最終dmso濃度為0.1％。為了證實(shí)在37℃下的含5％?co2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后收集的上清液中的pge2分泌量的增加或減少，使用prostaglandine2?parameter(skge004b)對pge2進(jìn)行定量。

1606、結(jié)果，如下表39所示，證實(shí)了由于每種化合物在1μm的濃度下抑制了15-pgdh活性，pge2的量增加(0<pge2增加能力<1.5：+，pge2增加能力≥1.5：++)。

1607、[表39]

1608、

1609、

1610、

1611、

1612、

1613、

1614、

1615、

1616、本發(fā)明的上述描述僅僅是為了說明的目的，對于本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的精神或本發(fā)明的基本特征的情況下，可以對這里公開的發(fā)明進(jìn)行各種替換和修改。因此，應(yīng)該理解，上述實(shí)施方案僅僅是為了說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。例如，以單一形式描述的每個(gè)組件也可以以分布式方式實(shí)施，并且類似地，被描述為分布式的組件也可以以組合形式實(shí)施。

1617、本發(fā)明的范圍由下面的專利權(quán)利要求指出。專利權(quán)利要求的含義和范圍以及從它們的等同物得到的所有修改或變化都被認(rèn)為落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路